Wprowadzenie
Pacjenci przyjmowani na oddziały intensywnej terapii (OIT) często wymagają dożylnego podawania kilku leków. Leki wazoaktywne, przeciwbólowe i uspokajające należą do najczęściej stosowanych grup terapeutycznych i są zazwyczaj podawane we wlewie ciągłym.
Według przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez Moyen i wsp. istnieje średnio 1,7 błędu/dzień związanego z procesem podawania leków w warunkach oddziału intensywnej terapii.1 Z drugiej strony, dane przedstawione przez Merino i wsp. w badaniu przeprowadzonym wśród hiszpańskich szpitalnych oddziałów intensywnej terapii są nieco lepsze (1,13 błędów w podawaniu leków na 100 pacjentów/dzień).2 Mimo to błędy w podawaniu leków są częste na oddziałach intensywnej terapii i wymagają opieki ze strony personelu medycznego w celu ich zminimalizowania.
Błędy w podawaniu leków na oddziałach intensywnej terapii wynikają z kilku czynników: stosowania leków wysokiego ryzyka (leki wazoaktywne, inotropy, leki uspokajające itp.) często podawanych w małych dawkach ze względu na dużą siłę działania, wymagających rozcieńczenia i wcześniejszej oceny przed ich podaniem. Innym czynnikiem jest przepisywanie dawek w różnych jednostkach miary lub duża liczba leków stosowanych u każdego pacjenta. Mimo że stosowanie inteligentnych pomp infuzyjnych stanowi istotny postęp w zakresie bezpieczeństwa, wiąże się z dużą liczbą błędów w podawaniu leków z powodu problemów z ich programowaniem.3
Połączenie tych czynników ryzyka zwiększa szanse popełnienia błędów u najbardziej wrażliwych pacjentów ze względu na stopień ich ciężkości. Krytycznie chorzy pacjenci często mają ograniczony dostęp do żył. Oznacza to, że różne leki są podawane tą samą drogą, co zwiększa ryzyko związane z mieszaniem niezgodnych leków. Mieszanie niekompatybilnych leków jest błędem w stosowaniu leków, który może mieć poważne konsekwencje dla pacjenta, takie jak niepowodzenia terapeutyczne, mikrozatorowość lub toksyczność.4
Wlew dożylny dwóch leków wymaga fizycznej zgodności obu leków.5 Taka koadministracja występuje w przypadku mieszania leków w stosunku 1:1 i przy braku widocznych oznak niezgodności, takich jak wytrącanie się osadu lub zmiana koloru. Z drugiej strony, aby bezpiecznie podawać dwa leki w tym samym rozcieńczalniku, mieszanina musi być stabilna chemicznie. Oznacza to konieczność wcześniejszego potwierdzenia, że nie nastąpiła istotna zmiana stężenia żadnego z leków obecnych w mieszaninie.6
Standaryzowanie stężenia roztworów do infuzji jest jednym z najbardziej przydatnych środków zapobiegania błędom w stosowaniu leków w warunkach oddziału intensywnej terapii, zwłaszcza w przypadku leków wysokiego ryzyka, ze względu na możliwość spowodowania poważnych uszkodzeń oraz ze względu na największą częstość występowania błędów w stosowaniu leków.
Innym wysoce zalecanym środkiem bezpiecznego podawania leków jest posiadanie wiarygodnych informacji na temat zgodności leków przy podawaniu powszechnie stosowanych leków u krytycznie chorych pacjentów. Informacje na temat zgodności leków są jednak skąpe i często trudne do zinterpretowania z powodu różnych stosowanych stężeń, braku informacji na temat stosowanych technik oceny lub podejrzanej jakości technicznej źródeł. Brak informacji na temat bezpiecznego połączenia 2 leków stwarza problemy w codziennej pracy zespołów pielęgniarskich oddziałów intensywnej terapii. Oprócz ryzyka powikłań związanych z podawaniem 2 niekompatybilnych cząsteczek, brak informacji może spowodować, że pielęgniarka będzie musiała szukać nowych dostępów żylnych, aby podawać leki oddzielnie, co zwiększa ryzyko powikłań infekcyjnych lub zakrzepowo-zatorowych.
Celem tego przeglądu jest zebranie opublikowanych informacji na temat fizycznej i chemicznej zgodności najczęściej stosowanych leków na OIT, gdy są one podawane przez tę samą linię przez miejsce Y. Ponadto, ocena jakości opublikowanych informacji i wygenerowanie karty zgodności z wiarygodnymi i aktualnymi informacjami w celu poprawy bezpieczeństwa podawania leków krytycznie chorym pacjentom.
MetodologiaStrategia wyszukiwania
Systematyczne wyszukiwanie w bazach danych Medline, Stabilis, Handbook on Injectable Drugs i Micromedex zostało przeprowadzone w celu identyfikacji oryginalnych prac, artykułów przeglądowych i metaanaliz dotyczących fizycznej i chemicznej zgodności leków. Ze względu na podejście kliniczne i brak metodologii określania stabilności fizycznej i chemicznej odrzucono prace kazuistyczne. Jako punkt odniesienia wykorzystano przeglądy opublikowane przez Kanji i wsp. oraz López-Cabezas i wsp.5,7. Poszukiwania koncentrowały się na kombinacjach leków, o których autorzy ci nie mieli informacji lub nie poszukiwali informacji. Lata publikacji badań obejmowały okres od lat 90. do grudnia 2017 r., a językami uwzględnionymi były angielski, hiszpański i francuski. Strategia wyszukiwania polegała na użyciu wielu terminów opisujących interesujące nas informacje w celu połączenia ich za pomocą operatora Boolean „OR”, a następnie doprecyzowania wyszukiwania za pomocą operatora „AND”. Użyto takich terminów, jak: zgodność fizyczna, stabilność leku, miejsce y, wstrzyknięcie y, lek dożylny oraz nazwy i synonimy interesujących nas leków.
Leki używane w przeglądzie są rutynowo stosowane w warunkach oddziału intensywnej terapii i często podawane w ciągłej infuzji. Stężenia stosowane jako referencyjne są stężeniami standaryzowanymi w naszym ośrodku7 dla tych leków i są zgodne ze stężeniami powszechnie stosowanymi w większości oddziałów intensywnej terapii (tab. 1). Wszystkie informacje o zgodności znalezione dla danej cząsteczki o innym przedziale stężeń przedstawiono w tabeli 2. Proces wyszukiwania referencji dla każdego leku był prowadzony równolegle przez 2 niezależnych badaczy.
Badane leki i stężenia użyte jako referencje do wyszukiwania bibliograficznego.
.
Kombinacje leków fizycznie i chemicznie zgodnych o stężeniach poniżej znaku referencyjnego.
| Lek#1 | Maksymalne zgodne stężenie | Lek#2 | Maksymalne zgodne stężenie |
|---|---|---|---|
| Adrenalina | 32mcg/mL | Pantoprazol | 0.8mg/mL |
| 2mcg/mL | Werapamil | 0,08mg/mL | |
| Amiodaron | 4mg/mL | Fenylefryna | 0.04mg/mL |
| 6mg/mL | Furosemid | 1mg/mL | |
| 15mg/mL | Nitroprusydek | 0.3mg/mL | |
| Chlorek wapnia | 4mg/mL | Dobutamina | 4mg/mL |
| Glukonian wapnia | 4mg/mL | Dobutamina. | 4mg/mL |
| Ceftazydym | 120mg/mL | Dobutamina | 1mg/mL |
| 120mg/mL | Dopamina | 0.4mg/mL | |
| 125mg/mL | Ketamina | 10mg/mL | |
| Dobutamina | 1mg/mL | Heparyna | 50IU/mL |
| Dobutamina | 1mg/mL | ||
| 0. | 4mg/mL | Siarczan magnezu | 40mg/mL |
| 4mg/mL | Chlorek potasu | 60mEq/L | |
| Dopamina | 3.2mg/mL | Midazolam | 2mg/mL |
| Fentanyl | 12.5mcg/mL | Remifentanil | 0.25mg/mL |
| Heparyna | 20IU/mL | Verapamil | 0.08mg/mL |
| Izoproterenol | 4mcg/mL | Siarczan magnezu | 1mg/mL |
| 200mcg/mL | Chlorek potasu | 40mEq/L | |
| 4mcg/mL | Vecuronium | 0.1mg/mL | |
| 10mcg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL | |
| Meropenem | 22mg/mL | Chlorek potasu | 40mEq/L |
| Nalokson | 0,8mcg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL |
| Nitrogliceryna | 0,1mg/mL | Verapamil | 0,08mg/mL |
| Nitroprusyd | 0,2mg/mL | Vecuronium | 0.1mg/mL |
| 0.1mg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL | |
| Noradrenalina | 0.008mg/mL | Verapamil | 0.08mg/mL |
| Piperacillin-.tazobaktam | 40mg/mL | Deksmedetomidyna | 4mcg/mL |
| 40mg/mL | Remifentanil | 250mcg/mL | |
| Chlorek potasu | |||
| Potas chlorek | 100mEq/L | Remifentanil | 250mcg/mL |
Jest to zgodne z szarymi polami określonymi jako I/C, jak pokazano na Rys. 2.
Wybór badań
Po przeprowadzeniu kwerendy referencyjnej 2 niezależnych recenzentów oceniło jakość badań, stosując proces peer-review. Przegląd został przeprowadzony zgodnie z kryteriami jakości opartymi na opinii ekspertów oraz zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej8-11:
-
Powtarzalność badania: opis substancji czynnej i rozcieńczalnika, warunki badania i metodologia.
-
Liczba przeprowadzonych badań (co najmniej w trzech powtórzeniach).
-
Czas, jaki upłynął podczas pobierania próbek w analizie stabilności: zaleca się 5-krotny okres czasu pobierania próbek, w tym czas pobierania próbek wynoszący 0,
-
Badania przeprowadzone w celu oceny stabilności mieszaniny: (a) przezroczystość: w przypadku widocznych cząstek – obserwacja za pomocą czarnej matowej płyty, automatycznego liczenia cząstek lub turbidymetrii; w przypadku cząstek niewidocznych – zastosowanie mikroskopu optycznego, spektrofotometrii lub turbidymetrii; (b) zmiana barwy: kontrola wzrokowa lub spektrofotometria; (c) tworzenie się gazu: kontrola wzrokowa; (d) pH; oraz (e) stabilność chemiczna: pomiar zmienności stężenia 2 leków.
Tworzenie wykresu wyników
Wykonano wykres zawierający wszystkie możliwe kombinacje leków będących przedmiotem zainteresowania. Pola były oznaczone literą „C”, jeśli mieszanka była zgodna, literą „I”, jeśli niezgodna i literą „I/C”, jeśli stabilność zależała od specjalnych warunków. Kombinacje leków bez danych o zgodności pozostawiono bez zaznaczenia.
WynikiPerformance of reference search
Zidentyfikowano łącznie 48 prac. Ryc. 1 przedstawia proces selekcji. Spośród 29 prac włączonych do przeglądu 4 były napisane w języku hiszpańskim, 3 w języku francuskim, a 22 w języku angielskim. Jeśli chodzi o daty publikacji, 8 prac zostało opublikowanych w latach 1990-1999, 10 w latach 2000-2009, a pozostałe 11 prac zostało opublikowanych w latach 2010-2017.
Structured summary of the results of the reference search.
Quality of the studies found
Żadna z analizowanych prac nie spełniała wszystkich kryteriów jakościowych ustalonych w tym przeglądzie. Jednakże 93% prac opisywało warunki i metodologię badania z wystarczającą szczegółowością, aby zagwarantować jego powtarzalność.
Testy przeprowadzono w trzech egzemplarzach tylko w 26% przypadków. Przeciwnie, 81% badań postępowało zgodnie z zaleceniem pobierania próbek w czasie 0, chociaż tylko 10 uzyskało próbkę w 5 różnych czasach.
W odniesieniu do badań przeprowadzonych w celu oceny stabilności próbek, wszystkie badania oceniały przezroczystość, podczas gdy 93% badań zgłosiło zmianę koloru poprzez kontrolę wzrokową. Inne metody stosowano w 16 badaniach (59%) w celu dostrzeżenia niewidocznych cząstek. W 67% badań oceniano tworzenie się gazu, a tylko w 12 mierzono zmiany pH w czasie. Tylko w 6 badaniach oceniano stabilność chemiczną mieszanek, przy czym chromatografia cieczowa wysokiej rozdzielczości była metodą stosowaną w 5 badaniach do pomiaru stężenia składników aktywnych mieszanki.
Wyniki dotyczące tej sekcji podsumowano w tabeli 3.
Summary of the quality criteria of the papers published.
| Wskaźnik jakości | Liczba badań (%) | |
|---|---|---|
| Ocena tworzenia osadu | 27 (100) | 12,13,16-40 |
| Ocena zmiany barwy | 25 (93) | 12,13,16-27,30-40 |
| Pomiar zmiany pH | 12 (44) | 12,13,16,18,19,22,26,27,29,38,39 |
| Ocena tworzenia się gazu | 18 (67) | 12,13,17,19-21,24-26,31,33-40 |
| Analiza przeprowadzona w trzech egzemplarzach | 7 (26) | 18,21,22,29,34,35,38 |
| Opis zastosowanej metodyki (obejmuje liczbę i częstotliwość obserwacji oraz warunki badania) | 24 (89) | 12,13,17-24,26-33,35-40 |
| Opis rozcieńczalników wszystkich badanych leków | 21 (78) | 13,17-29,33,35-40 |
| Opis materiału odbiorców badania | 22 (81) | 12,13,17-31,33,36-39 |
| Stabilność chemiczna | 6 (22) | 16,18,19,22,29,38 |
Wyniki zgodności fizycznej i chemicznej
Wytypowano czterdzieści cztery leki stosowane w ciągłej perfuzji w warunkach oddziału intensywnej terapii, w tym roztwór do żywienia pozajelitowego z lipidami i bez lipidów oraz 3 antybiotyki beta-laktamowe. Zgodność tych leków przedstawiono na rycinie 2. Dane uzyskane w przeglądach przeprowadzonych przez Kanji i wsp. oraz López-Cabezas i wsp. dostarczyły informacji o zgodności 393 z 945 możliwych kombinacji.5,7 Po zakończeniu przeglądu systematycznego dodano nowe dane dotyczące stabilności dla 82 kombinacji leków. Nowe wyniki ujawniły 29 zgodnych kombinacji, 27 niezgodnych kombinacji i 26 zgodnych kombinacji w określonych warunkach. Dlatego w ostatecznej tabeli przedstawiono dane dotyczące zgodności 475 z 945 możliwych kombinacji 2 leków (50,3%). Spośród nich 366 jest zgodnych (77,1%), 80 jest niezgodnych (16,8%), a 29 jest zgodnych w specyficznych warunkach (6,1%), jak pokazano w tabeli 2.
Podsumowanie zgodności fizycznych i chemicznych. C, kompatybilny; I, niekompatybilny; I/C, kompatybilny w specjalnych warunkach. Kropkowane pola wskazują, że mieszanina jest zgodna tylko z surowicą glikozylowaną. Skrzynki z liniami ukośnymi pokazują zgodność tylko z surowicą fizjologiczną.
Dyskusja
Upewnienie się, że stosowanie leków jest bezpieczne jest jednym z głównych zobowiązań podejmowanych przez pracowników służby zdrowia wobec swoich pacjentów. W warunkach oddziału intensywnej terapii, przy ogromnej ilości podawanych dożylnie leków i ograniczonej liczbie dróg podawania pacjentom, bezpieczeństwo to jest czasem zagrożone ze względu na ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem niezgodnych leków u szczególnie wrażliwych pacjentów.
Internetowe bazy danych, takie jak Stabilis 4.0, są bardzo przydatne w poszukiwaniu informacji na temat zgodności leków. Jednak dla personelu podającego leki o wiele bardziej przydatne są karty, ponieważ mogą oni szybko zapoznać się z informacjami, które są im potrzebne w danej chwili. Jest to szczególnie interesujące w sytuacjach nagłych, kiedy wszelkie opóźnienia spowodowane przez personel medyczny mogą mieć konsekwencje dla pacjenta.
W niniejszym przeglądzie skupiono się na analizie fizycznej i chemicznej zgodności leków dożylnych najczęściej stosowanych w infuzji dożylnej w warunkach oddziału intensywnej terapii i podsumowaniu uzyskanych informacji w tabeli podwójnego zapisu. Badania zgodności fizycznej są najczęstsze ze wszystkich, ponieważ są łatwe do przeprowadzenia. Badania stabilności chemicznej jednak nie, ponieważ wymagają bardziej wyrafinowanych technik analitycznych do określenia początkowego i końcowego stężenia leków.
Pomimo tego liczba badanych kombinacji leków jest nadal niewystarczająca. Jak pokazuje ryc. 2, nie udało nam się znaleźć żadnych informacji na temat fizycznej i chemicznej kompatybilności wszystkich zaproponowanych kombinacji; na przykład w przypadku flumazenilu i piperacyliny-tazobaktamu mogliśmy określić stabilność tylko z 4 lekami, a w obu przypadkach 39 pozostałych kombinacji pozostało bez informacji.
Nawet gdybyśmy wzięli pod uwagę wszystkie możliwe zaproponowane kombinacje i dodali nowe znalezione dane, nadal mielibyśmy zero informacji na temat fizycznej i chemicznej kompatybilności 470 kombinacji. Oznacza to, że mamy dostępne dane tylko dla 50,3% wszystkich możliwych sugerowanych kombinacji.
Najbardziej problematyczne kombinacje dotyczące niezgodności to leki, których stabilność jest ściśle związana z przedziałem pH; tak jest w przypadku wodorowęglanu sodu, furosemidu lub pantoprazolu. Furosemid, na przykład, wymaga zasadowego pH, aby zagwarantować stabilność cząsteczki w roztworze, dlatego mieszanina z lekami kwaśnymi (pH
4) powoduje zmętnienie i wytrącanie się osadu.12
Następnymi czynnikami związanymi z niezgodnością leków są: obecność adiuwantów w formulacji farmaceutycznej, stężenie i ekspozycja na skrajne temperatury lub światło.13. Na przykład, dopamina jest kompatybilna z amiodaronem tylko wtedy, gdy obie substancje są rozpuszczone w surowicy glikozylowanej o stężeniu 5%, ponieważ ta ostatnia jest niestabilna w roztworach soli fizjologicznej o stężeniu 0,9%. Tak więc, jeśli ta rzekomo zgodna mieszanina jest wykonywana w surowicy fizjologicznej, może wystąpić utrata stężenia amiodaronu z odpowiednim ryzykiem braku odpowiedzi terapeutycznej.
Z drugiej strony, w wielu przypadkach, jakość dotychczas opublikowanych badań może być lepsza. Dobrze by było, gdyby standardy jakości tego typu badań były bardziej ujednolicone. Na przykład, mimo że pH jest krytycznym czynnikiem stabilności leków w roztworze, było ono weryfikowane tylko w 12 z 27 prac. Podobnie, turbidymetria czy mikroskopia – techniki dokładniejsze niż obserwacja wzrokowa w wykrywaniu cząstek i zmian koloru – nie są w pełni wykorzystywane. W ciągu ostatnich kilku lat kilku ekspertów opublikowało wytyczne dotyczące projektowania badań stabilności leków.8-11 Możemy mieć tylko nadzieję, że poprawi to ogólną jakość tego typu badań w przyszłości.
Poprzedni autorzy opublikowali przeglądy tych cech. Na przykład Flamein i wsp.14 badali ten problem na oddziałach intensywnej terapii noworodków; Knudsen i wsp.15 rzucili światło na zgodność analgetyków i leków uspokajających. Nasz przegląd opiera się na wcześniejszej pracy wykonanej przez Kanji i wsp.5 w Kanadzie oraz López-Cabezas.7 w Hiszpanii. Został on uzupełniony o nowe dostępne informacje na temat leków w naszym otoczeniu oraz dane dotyczące najczęściej stosowanych stężeń leków.
Ogółem znaleźliśmy informacje na temat 82 nowych połączeń leków z 27 różnych źródeł, w tym połączenia 3 antybiotyków beta-laktamowych (ceftazydymu, meropenemu i piperacyliny-tazobaktamu) szeroko stosowanych w warunkach oddziału intensywnej terapii. W ciągu ostatnich kilku lat potwierdzono korzyści farmakokinetyczne wynikające z podawania tych 3 antybiotyków drogą przedłużonej perfuzji.16-19
Perfuzje o stężeniach leków przekraczających zwykłe stężenia są często stosowane u krytycznie chorych pacjentów. W tym sensie nie udało nam się znaleźć danych dotyczących wszystkich kombinacji leków w odniesieniu do wysokich stężeń stosowanych w warunkach oddziału intensywnej terapii (tab. 1); w niektórych przypadkach udało nam się jednak uzyskać informacje dotyczące niższych stężeń niż podawane w tym przeglądzie. Przypadki te są przedstawione na wykresie zgodności (ryc. 2) jako zgodność uwarunkowana (I/C), co oznacza, że połączenie było badane w stężeniu innym niż standardowe.
Dane dotyczące stabilności przedstawione w tym przeglądzie nie mogą być uogólniane na inne połączenia leków lub stężenia inne niż opisane. Ponadto podane informacje dotyczą 2 kombinacji leków, a niezgodności mogą występować przy jednoczesnym stosowaniu>2 kombinacji leków, co jest wysoce niewskazane. Niemniej jednak wybrane leki i stężenia są najczęściej stosowane na oddziałach intensywnej terapii dla dorosłych w większości szpitali.
Do czasu uzyskania nowych i lepszych badań dotyczących zgodności, które rzucą nieco światła na tę kwestię, niniejszy przegląd może stanowić łatwą do czytania aktualizację dostępnych dowodów dotyczących zgodności leków najczęściej stosowanych na oddziałach intensywnej terapii. Jego celem jest przyczynienie się do bezpiecznego podawania leków pacjentom, którzy mogą stanąć w obliczu konsekwencji o większym nasileniu z powodu ich słabości.
Wkład autorów
Genís Castells Lao: projekt i pomysł badania, eksploracja danych, analiza i interpretacja danych; projekt papieru lub krytyczny przegląd materiału intelektualnego; oraz ostateczne zatwierdzenie tej wersji.
Montse Rodríguez Reyes: projekt i pomysł badania, eksploracja danych, analiza i interpretacja danych; projekt papieru lub krytyczny przegląd materiału intelektualnego; oraz ostateczne zatwierdzenie tej wersji.
Judit Roura Turet: eksploracja danych, analiza i interpretacja danych; projekt papieru lub krytyczny przegląd materiału intelektualnego; oraz ostateczne zatwierdzenie tej wersji.
Marta Prat Dot: eksploracja danych, analiza i interpretacja danych; projekt papieru lub krytyczny przegląd materiału intelektualnego; oraz ostateczne zatwierdzenie tej wersji.
Dolors Soy Muner: projekt i pomysł badania; projekt papieru lub krytyczny przegląd materiału intelektualnego; oraz ostateczne zatwierdzenie tej wersji.
Carmen López Cabezas: projekt i pomysł badania, eksploracja danych, analiza i interpretacja danych; projekt papieru lub krytyczny przegląd materiału intelektualnego; oraz ostateczne zatwierdzenie tej wersji.
Konflikty interesów
Autorzy nie zgłosili żadnych konfliktów interesów.
.