Cirurgia
A cirurgia de desobstrução ou citoreducação tem um papel duplo no tratamento do câncer de ovário de alto grau porque não é usado apenas para diagnóstico e estadiamento, mas também como uma intervenção terapêutica . O objetivo da cirurgia de debulking primário é remover todas as doenças visíveis. A quantidade de doença residual é um fator prognóstico independente de sobrevivência, e a ausência de doença residual macroscópica está associada a um risco significativamente menor de recidiva. Os pacientes não elegíveis para a cirurgia de debulking podem se beneficiar da quimioterapia neoadjuvante . Dados preliminares de um estudo fase III sugerem que a cirurgia pode ser repetida com benefícios em pacientes altamente selecionados com doença sensível à platina: no estudo AGO DESKTOP III/ENGOT ov20, a cirurgia citoreductiva secundária foi associada a um aumento clinicamente significativo de 5,6 meses de sobrevida livre de progressão (PFS) .
Avidência para o papel da quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (HIPEC) após a cirurgia citoreductiva inicial é limitada. Após a cirurgia de debulking intervalar e no cenário recorrente, em um estudo fase III que incluiu 245 mulheres que tiveram pelo menos doença estável após três ciclos de quimioterapia neoadjuvante com carboplatina mais paclitaxel, as pacientes que foram submetidas à cirurgia citoreducativa com HIPEC tiveram uma sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa (hazard ratio 0.66; IC 95%, 0,50-0,87) e sobrevida global (SO) (HR: 0,67; IC 95%, 0,48-0,94) em comparação com aqueles que se submeteram à cirurgia citoreductiva sozinhos. A taxa de eventos adversos graves foi semelhante nos dois grupos. Neste contexto, HIPEC deve ser realizado em estudos clínicos ou em centros de referência com alta experiência no manejo do câncer de ovário.
Quimioterapia de primeira linha
A combinação da área-abaixo da curva (AUC) 5 e paclitaxel (175 mg/m2 intravenoso durante 3 h, a cada 21 dias) continua sendo a abordagem padrão na primeira linha, apesar dos resultados decepcionantes do acompanhamento a longo prazo dos estudos de registro mostrando taxas de recidiva de 70-80% nos primeiros 2 anos . As alternativas a esta abordagem têm sido amplamente estudadas nas últimas duas décadas, mas nenhum regime quimioterápico foi conclusivamente demonstrado como superior à combinação padrão carboplatina/paclitaxel. Alternativas aceitáveis incluem a adição semanal de paclitaxel mais a cada 3 semanas de carboplatina, a adição de bevacizumab ao carboplato-paclitaxel 3 semanas e a terapia intraperitoneal .
Os resultados recentes do ensaio SOLO-1 poderiam definir um novo padrão de tratamento de primeira linha para mulheres diagnosticadas com câncer de ovário avançado que portam uma mutação BRCA 1/2. O SOLO-1 é o primeiro ensaio prospectivo, duplo-cego e randomizado da fase III que avalia a terapia de manutenção do olaparibe na linha de frente após a quimioterapia baseada em platina em câncer de ovário avançado recentemente diagnosticado (FIGO fase III-IV) com uma mutação BRCA . Um total de 391 pacientes com câncer de ovário seroso ou endometrióide de alto grau que estavam em resposta clínica completa ou parcial após a quimioterapia ao entrar no estudo foram randomizados 2:1 para comprimidos de olaparibe 300 mg bd (n = 260) ou placebo (n = 131) durante dois anos. O ponto final primário foi a PFS avaliada pelo investigador a partir da aleatorização. Os resultados secundários incluíram PFS2 (tempo entre a aleatorização e a segunda progressão), OS e qualidade de vida. O tempo médio de seguimento foi de 41 meses. A PFS2 permaneceu significativamente melhor entre os pacientes que haviam recebido manutenção do olaparibe, com mediana da PFS2 de 41,9 meses para placebo versus mediana não alcançada para o grupo olaparibe (FC: 0,50; IC 95%, 0,35-0,72; P = 0,0002). Não houve mudança clinicamente relevante na qualidade de vida entre os grupos e a dosagem foi bem tolerada, com apenas 12% dos pacientes interrompendo o olaparibe, devido à toxicidade e não à progressão da doença .
Quimioterapia de segunda linha
O tratamento do câncer de ovário recorrente é curativo apenas em uma minoria de pacientes. Os objetivos do tratamento de segunda linha são prolongar a sobrevivência, adiar a progressão da doença sintomática e melhorar a qualidade de vida. O histotipo seroso, a presença de mutações BRCA, o tamanho do tumor e o número de metástases são fatores preditivos independentes de resposta à quimioterapia de segunda linha. Uma questão crucial em pacientes em recidiva é quando iniciar o tratamento de segunda linha. As evidências sugerem que o início precoce do tratamento de segunda linha, motivado pela recidiva bioquímica (ou seja, aumento do nível de antígeno cancerígeno 125), não é benéfico .
Várias opções para o tratamento de segunda linha do câncer de ovário recidivado estão disponíveis. A escolha do tratamento tem sido tradicionalmente guiada pela sensibilidade à terapia baseada na platina. Os pacientes sensíveis ou parcialmente sensíveis à platina, definidos, respectivamente, por um intervalo de liberação de platina (PFI) > 12 ou por um PFI de 6-12 meses, são tratados com quimioterapia combinada, geralmente à base de platina . Uma opção não-platina – trabectedin plus PLD – obteve bons resultados em termos de PFS e OS, e o ensaio INOVATYON fase III (NCT01379989) está actualmente a comparar este regime com a combinação de carboplatina plus PLD neste contexto . Poucas opções de segunda linha estão disponíveis para pacientes resistentes à platina, mas a introdução de terapias direcionadas pode melhorar os resultados também neste subgrupo difícil de tratar.
Terapias direcionadas
Antiangiogênicos
Bevacizumab em combinação com quimioterapia tem sido extensivamente investigada em vários cenários de tratamento do câncer de ovário, incluindo tratamento de primeira linha (GOG-0218, estudos ICON7) , e tratamento do câncer de ovário recorrente em pacientes sensíveis à platina (estudo OCEANS) , e em pacientes resistentes à platina (estudo AURELIA) . Em geral, a adição de bevacizumab à quimioterapia mostrou prolongar o PFS, com um perfil de tolerabilidade aceitável e qualidade de vida preservada. No estudo GOG-0218, por exemplo, 1873 mulheres com câncer epitelial de ovário de estágio III ou IV que haviam sido submetidas à cirurgia de debulking foram randomizadas para um dos três tratamentos . Todos os três tratamentos incluíram 6 ciclos de quimioterapia padrão de linha de frente (carboplatina – paclitaxel). O tratamento de controlo foi quimioterapia mais placebo adicionado nos ciclos 2 a 22; o tratamento de iniciação bevacizumab foi quimioterapia mais bevacizumab (15 mg por kg de peso corporal, cada 3 semanas) adicionado nos ciclos 2 a 6 e placebo adicionado nos ciclos 7 a 22; o tratamento bevacizumab-throughout foi quimioterapia mais bevacizumab adicionado nos ciclos 2 a 22. A mediana do PFS foi de 10,3 meses no grupo controle, comparado com 11,2 meses no grupo bevacizumab-iniciação e 14,1 meses no grupo bevacizumab-throughout. Em relação ao tratamento controle, a razão de risco para progressão ou morte foi de 0,717 (IC 95%, 0,625-0,824; P < 0,001) com bevacizumab-throughout. A diferença em PFS entre o grupo controle e o grupo de iniciação a bevacizumab não foi significativa, o que implica que o tratamento com bevacizumab deve ser continuado além da quimioterapia para retardar a progressão da doença. Não houve diferença significativa na SOS entre os três grupos. A adição de bevacizumabe foi associada a eventos mais adversos (hipertensão e toxicidade gastrointestinal), mas as taxas de eventos gastrointestinais permaneceram abaixo de 3%. Nenhum declínio na qualidade de vida foi relatado.
No estudo OCEANS que incluiu 484 pacientes com recidiva epitelial de ovário sensível à platina, peritoneal primário ou câncer de falópio, a mediana do PFS foi 12.4 meses com bevacizumab (15 mg/kg) adicionado à carboplatina-emcitabina e 8,4 meses no grupo tratado apenas com quimioterapia (FC: 0,484; IC 95%, 0,388-0,605; P < 0,001) . Os resultados da análise final da OS não mostraram diferença significativa na OS entre pacientes tratados com carboplatina-emcitabina mais bevacizumab (OS mediana, 33,6 meses) e aqueles tratados com quimioterapia isoladamente (32,9 meses) . O seguimento mediano foi de 58,2 meses no grupo bevacizumab e de 56,4 meses no grupo placebo. Nenhum problema de segurança inesperado foi relatado após exposição prolongada a bevacizumab.
As diretrizes para o tratamento do câncer de ovário revisadas em 2017 pela Associação Italiana de Oncologia Médica (AIOM) recomendam considerar seis ciclos de bevacizumab em combinação com carboplato-paclitaxel, seguidos de monoterapia de manutenção para o tratamento de primeira linha de mulheres com carcinoma ovariano de alto grau após cirurgia de debulking ótima (recomendação fraca) e não ótima (recomendação forte) . Na segunda linha, bevacizumab pode ser considerado nas pacientes que não foram previamente tratadas com ele .
Inibidores de PARP
Repair de danos no DNA é essencial para a manutenção da integridade genômica. As proteínas codificadas pelos genes BRCA1 e BRCA2 estão envolvidas no reparo de quebras de DNA de dupla cadeia. A perda da função destes genes, comumente associada ao câncer de ovário, torna as células cancerígenas mais dependentes de processos alternativos de reparação do DNA, como a reparação do DNA de uma única corda. O PARP é um componente essencial da reparação do ADN de cadeia única, e a sua inibição impede que as células cancerígenas com função BRCA deficiente reparem danos no ADN induzidos por quimioterapia, tornando-as mais vulneráveis a agentes citotóxicos, um conceito conhecido em oncologia como letalidade sintética .
A eficácia do olaparib como terapia de manutenção tem sido demonstrada em ensaios aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo, fase II (Estudo 19) e fase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) . No Estudo 19, realizado em 265 pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau, sensível à platina, recidivado, a monoterapia com olaparib 400 mg duas vezes ao dia (formulação em cápsula oral) foi associada a uma mediana PFS significativamente mais longa em comparação com placebo (8,4 meses versus 4,8 meses; FC para progressão ou morte, 0,35; IC 95%, 0,25-0,49; P < 0,001) . Não foi observada diferença significativa entre os grupos no SO. Eventos adversos mais frequentemente relatados no grupo tratado com olaparibe incluíram náuseas, fadiga, vômitos e anemia, que foram em sua maioria de grau 1 ou 2. Uma análise pré-planejada dos dados do Estudo 19 por estado de mutação BRCA mostrou que pacientes com câncer seroso de ovário sensível à platina com uma mutação BRCA tinham maior probabilidade de se beneficiar do tratamento com olaparibe. No grupo com mutação BRCA, a mediana da PFS foi de 11,2 meses nos pacientes tratados com olaparibe e 4,3 meses nos que receberam placebo (FC: 0,18; IC 95%, 0,10-0,31; P < 0,0001). A mediana do tempo para a primeira terapia subsequente ou morte (TFST) e a mediana do tempo para a segunda terapia subsequente ou morte (TSST) também foram analisadas e foram, respectivamente, 15,6 meses (olaparibe) versus 6,2 meses (placebo) (FC: 0,33; IC 95%, 0,22-0,50; P < 0,0001), e 23,8 meses versus 15,2 meses (FC: 0,44; IC 95%, 0,29-0,67; P = 0,00013) em pacientes com mutação BRCA. Uma análise final da SO após a morte de 203 (77%) dos 265 pacientes do Estudo 19, após mais de 5 anos de seguimento, revelou uma SO mais longa dos pacientes com mutação BRCA que receberam terapia de manutenção do olaparibe, mas as diferenças entre os grupos não alcançaram significância estatística. A exposição prolongada ao olaparibe não foi associada a relatos de segurança inesperados. A eficácia do olaparib (300 mg, duas vezes ao dia, formulação em comprimidos) como terapia de manutenção foi ainda mais confirmada no ensaio SOLO 2/ENGOT-Ov21, incluindo 295 pacientes com câncer de ovário mutado por BRCA, sensível à platina, que tinham recebido pelo menos duas linhas de quimioterapia prévia. Com base nos dados do Estudo 19 e do ensaio SOLO 2/ENGOT-Ov21, as directrizes italianas da AIOM de 2017 para o tratamento do carcinoma ovariano afirmam que o olaparib pode ser considerado após quimioterapia como terapia de manutenção em mulheres com mutações BRCA .
Dois inibidores PARP adicionais estarão disponíveis em breve: o niraparibe, aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em Novembro de 2017, e o rucaparibe (o procedimento de aprovação da EMA está em curso). O niraparibe foi avaliado no ensaio fase III ENGOT-OV16/NOVA em 553 mulheres com câncer de ovário recorrente e sensível à platina e mostrou melhorar a PFS substancial e significativamente em relação ao placebo, independentemente da presença ou ausência de mutações da linha germinativa BRCA ou do estado de deficiência de recombinação homóloga (DRH), estendendo o potencial de inibição da PARP para além dos cânceres mutantes BRCA. O Rucaparibe também foi avaliado em estudos nos quais os pacientes foram categorizados de acordo com a presença ou ausência de mutações BRCA e com o estado do DRH. No ensaio ARIEL 3 fase III, o rucaparibe melhorou significativamente a PFS em relação ao placebo em pacientes com câncer de ovário que tinham alcançado uma resposta à quimioterapia baseada na platina, independentemente do estado mutacional BRCA ou do estado de DRH . Em geral, estes achados fornecem mais apoio ao potencial de inibição do PARP no ambiente de manutenção. No que diz respeito à selecção da terapia mais apropriada, os testes diagnósticos complementares e a disponibilidade de recursos desempenharão provavelmente um papel central.