Frontiers in Physiology

FIGUR 1

Figur 1. Bärbar EKG-inspelare och thoraxuppställning. Tre EKG-elektroder fördes genom en inriktningshylsa för att minska avståndet mellan EKG-ledningarna och förhindra magnetiska induktionsartefakter på den råa EKG-signalen (500 Hz med automatisk R-peak-detektering).

TABELL 1

Tabell 1. HRV-metriker: förkortningar och betydelse.

TABELL 2

Tabell 2. Urvalets egenskaper I (kontinuerliga variabler).

TABELL 3

Tabell 3. Urvalsegenskaper II (kategoriska variabler).

FIGUR 2

Figur 2. Registreringsvaliditet och provstorlek efter tid.

TABELL 4

Tabell 4. HRV-medelvärden för sex timmar och parvisa jämförelser.

Effekt av kliniska faktorer

Förutom ålder (time form birth) visade univariabel regression med blandade effekter på flera nivåer att HRV-metriker påverkades av gestationsålder, reducerade fosterrörelser, CTG, mammans sjukdom och förlossningskomplikationer. Efter justering för dessa variabler förblev variationen över tiden för de ovan nämnda sju HRV-metrikerna statistiskt signifikant. HFn och Parseval Index uppvisade också signifikanta förändringar. Även om paritet inte var en oberoende prediktor i den univariabla regressionsanalysen, observerade vi i undergruppen av spontana vaginala förlossningar en konsekvent trend mot högre HRV för primiparas i förhållande till multiparas.

Reducerade fosterrörelser

Reducerade fosterrörelser var konsekvent förknippade med lägre HRV-värden för alla mätvärden utom för CSI (som beter sig i motsatt riktning, dvs. resultatet är samstämmigt). Sådana skillnader mellan undergrupper var endast statistiskt signifikanta för trenderna CSI (p = 0,001), pNN20 (p = 0,045) och Parseval Index (p = 0,047). I figur 5 visas trenderna för dessa tre mätvärden över tiden, i jämförelse med hjärtfrekvensen. Detta trots att det inte fanns några signifikanta skillnader mellan undergrupperna, förutom genomsnittlig graviditet, som inte oberoende förutspådde HRV (tabell 5). Sambanden med CSI och pNN20 förblev signifikanta efter justering för gestationsålder, tid från födseln, CTG-klassificering, förekomst av moderns kroniska sjukdom eller förlossningskomplikationer (tabell 6). Undergruppen med minskade fosterrörelser hade lägre genomsnittlig HRV under de första 6 timmarna, även om dessa skillnader inte var statistiskt signifikanta.

Kardiotokografi

Det fanns ett signifikant samband mellan CTG-fynd och HRV-trender över tid för CSI (p = 0,03), LFn (0,01) och HFn (p = 0,02), vilket förblev statistiskt signifikant efter justering för reducerade fosterrörelser, gestationsålder, tid från födseln, förekomst av kroniska mödra- eller graviditetsinducerade sjukdomar eller förlossningskomplikationer. Med tanke på det lilla antalet händelser i varje CTG-klassificering jämförde vi ändå även 6 h-medelvärdet i dessa undergrupper. CSI i undergruppen bradykardi skiljde sig signifikant från grupperna ”normal”, ”variabel retardation” och ”annan” (Bonferroni-justerade p-värden: 0,02, 0,03 respektive 0,04), men inga andra gruppskillnader var statistiskt signifikanta. HFn skiljde sig endast mellan undergrupperna ”bradykardi” och ”variabel retardation” (p = 0,03) och LFn varierade inte mellan olika CTG-undergrupper.

Maternal Chronic or Pregnancy Acquired Illness

I vårt urval hade 104 (69 %) kvinnor ingen kronisk sjukdom eller graviditetsinducerad sjukdom, 20 (13 %) hade isolerad diabetes mellitus eller graviditetsdiabetes, 7 (3 %) hade en sjukdom i sköldkörteln, 1 (0,7 %) hade hypertoni och resterande kvinnor hade andra tillstånd, inklusive kombinationer av ovanstående (tabell 3). Mammas kroniska eller graviditetsinducerade sjukdom var signifikant förknippad med ojusterade HRV-trender även om detta endast förblev statistiskt signifikant för Parseval Index (p = 0,03) efter justering för kliniska confounders. Vid binär analys hade barn till mödrar med graviditetsrelaterad/kronisk sjukdom inte olika genomsnittliga Parseval-index vare sig under de första 6 timmarna (p = 0,98) eller under 24-timmarsperioden (p = 0,29). Den sjukdomsgrupp med lägst Parseval Index var sköldkörtelsjukdom.

Händelser under arbete och förlossning

Alla barn i vår studie föddes efter okomplicerade graviditeter och förlossningar och föddes i gott skick. Trots detta fanns det 13 förlossningar som hade någon av följande händelser: mekoniumfärgad vätska (11), cirkulär cervikal sträng (1), förlängt 2:a förlossningsskede (1) och axeldystoki (1, utöver mekonium). CSI-trender över 24 timmar var signifikant förknippade med förekomst av någon förlossningshändelse före (p = 0,04) men inte efter justering för confounders (p = 0,42).

Och även om förlossningssättet inte oberoende förutspådde HRV-värdena, hade spädbarn som föddes via instrumentell förlossning lägre 24 timmars HFn och högre 24 timmars CSI än spädbarn som föddes via naturlig vaginal förlossning. Detta trots att det inte fanns några signifikanta skillnader mellan andra relevanta kliniska variabler, med undantag för Apgar Score vid 1-min och multiplicitet av graviditet som inte oberoende predicerade HRV (tabell 7).

Diskussion

Detta är den första studien som beskriver tidiga postnatala kontinuerliga HRV-trender hos friska terminsfödda barn under den omedelbara postnatala perioden. Att identifiera dessa tröskelvärden och trender var viktigt eftersom vi nu vet att HRV-analys och tolkning i den tidiga postnatala perioden är tidsberoende, dvs. vad som är normalt vid 1-6 timmars ålder kanske inte är normalt vid 12-18 timmars ålder. Detta kommer att göra det möjligt för kliniker och forskare att mer exakt undersöka skillnaderna i HRV mellan friska och sjuka spädbarn under den omedelbara postnatala perioden. Att ha exakta referensvärden för den omedelbara postnatala perioden innebär också att vi nu är bättre rustade för att utveckla system för tidig varning baserade på HRV-analys.

Det finns några möjliga orsaker till de förändringar som vi observerade under de första 6 timmarna efter födseln. Eftersom förlossningen tidigare har beskrivits som en stressande händelse för spädbarn (Peebles et al., 1994; Aldrich et al., 1996) är det möjligt att den förbättrade HRV under de första timmarna återspeglar slutet av stressor-effekten (dvs. slutet av förlossningen). Denna parasympatiska återhämtning kan uppstå eftersom det sympatiska nervsystemet tillfälligt kan undertrycka den parasympatiska aktiviteten som upphör när stressperioden är över. I ett annat perspektiv rapporterade Reyes-Lagos et al., 2015 högre HRV hos modern under förlossningen än under den tredje trimestern och Musa et al., 2017 beskrev ökande LFn och HFn genom cervikal dilatation under förlossningen. Om fostrets HRV följer moderns HRV skulle detta i stället tyda på att förlossningen kan utgöra en period med särskilt hög HRV som återspeglar den goda anpassningen till fysiologiska utmaningar, hos friska spädbarn. Slutligen är det också möjligt att de förändringar i HRV som observeras under de första timmarna är ett partiellt uttryck för den HRV-mognad som sker med åldern (Fyfe et al., 2015).

Vi har granskat HRV-fynd som rapporterats i andra neonatala och fosterstudier med avsikt att jämföra sådana värden med dem i vår studie, men med tanke på skillnaderna i mätvärden och förvärv och varaktighet för inspelningar var detta mycket svårt. De HRV-värden som vi observerade under de första 6-12 timmarna var jämförbara (något högre) med dem som rapporterades av Doyle et al. (2009) vid aktiv sömn under de första 12 timmarna i livet och Lucchini et al., 2019 vid 12-84 timmars ålder och lägre än de som rapporterades vid högre åldrar, dvs. 24-168 timmar (av Mehta et al., 2002; Longin et al., 2005; Makarov et al., 2010). Spädbarn i vår studie hade SDNN-värden under de första 6 timmarna som var jämförbara (något högre) med dem hos termiska foster (Brändle et al., 2015; Schneider et al., 2018), vilket var förväntat med tanke på den längre registreringstiden och den ökande gestationsåldern. Att ha liknande HRV före och efter födseln stöder teorin att födseln, hos friska spädbarn, är förknippad med god HRV-stabilitet.

Vi observerade mer inter-subjekt- än inom-subjekt-variabilitet över alla HRV-metriker. Detta understryker att HRV-analyser måste tolkas inte bara utifrån referensvärden utan även ta hänsyn till förändringar och framsteg i förhållande till individuella baslinjer. Faktum är att medan vi kunde observera HRV-förändringar timme för timme under de första 6 timmarna, hade vi kanske inte kunnat upptäcka en sådan variation om vi bara hade åtagit oss att analysera en enda tidpunkt eller ett genomsnitt. Övervakning av sådana trender kan ge ytterligare insikter om hur ett spädbarn återhämtar sig från födseln i händelse av en komplicerad förlossning eller ett akut ingripande. Det faktum att HRV-metriker var signifikant förknippade med minskade fosterrörelser, onormal CTG, moderns kroniska eller graviditetsinducerade sjukdom och förlossningskomplikationer belyser faktiskt värdet av HRV-analys som ett mått på allmänt välbefinnande.

Sambandet mellan HRV och fosterrörelser har tidigare rapporterats av Brändle m.fl. (2015) med hjälp av fosterbiomagnetografi. I deras studie som bedömde beteendetillstånd baserat på rörelser och som inkluderade friska foster från 24 till 41 veckor, ökade HRV-metrikerna (men inte Entropy) från lugn sömn till aktiv sömn och från aktiv sömn till vaket tillstånd, för alla gestationsåldrar. Nijhuis et al. (1982) hade faktiskt redan föreslagit en klassificering av fosterrörelser baserad på fostrets HRV, ögonrörelser och kroppsrörelser.

Förre författare har funnit skillnader i HRV-värden mellan olika förlossningssätt. Kozar et al. (2018) rapporterade lägre HFn och högre LFn hos barn som föddes via kejsarsnitt än hos barn som föddes vaginalt. Det är möjligt att deras resultat är relaterat till användningen av tiopental för allmän anestesi (GA) i alla deras elektiva sektioner (Riznyk et al., 2005; Tsuchiya et al., 2006) snarare än till förlossningssättet, medan det i vår studie inte användes någon GA. Vår tolkning är att HRV kommer att indikera en skillnad mellan förlossningssätt om det finns en skillnad i välbefinnande, därför skulle detta i vår studie ha varit förknippat med användning av instrument under förlossningen på grund av svår utdragning.

Begränsningar

Vi har inte undersökt sömntillstånden hos de rekryterade spädbarnen under de första 24 timmarna efter födseln. Det är osannolikt att spädbarn skulle ha etablerat en cirkadian inom några timmar efter födseln och ofta följer nyfödda spädbarn istället ultradiana rytmer (Mirmiran et al., 2003). Det är dock möjligt att den något nedåtgående trend som vi observerade under den andra halvan av 24-timmarsregistreringarna återspeglar en större andel spädbarn som sover eller befinner sig i ett lugnare tillstånd. Vi har inkluderat några friska spädbarn i vår studie vars mödrar hade vissa kroniska eller graviditetsinducerade sjukdomar. Man skulle kunna hävda att om dessa fall inkluderades äventyrade vår definition av friska nyfödda och friska neonatala HRV. Det faktum att det inte fanns några signifikanta samband mellan någon HRV-metriker och pH eller basöverskott eller Apgarpoäng understryker att vårt urval verkligen var friskt, eftersom alla bebisar i vår studie föddes i gott skick och inte behövde någon typ av undersökningar eller behandling. Vårt mål var att representera hela spektrumet av förlossningar som anses och kliniskt hanteras som ”friska” ur en pragmatisk synvinkel (dvs. alla ”lågriskförlossningar” och ”okomplicerade förlossningar”). Att inkludera dessa barn var därför ett viktigt steg för att ta itu med eventuella ”variationer av det normala” och för att berika vårt dataset. På samma sätt har vi undersökt möjliga skillnader i HRV i flera undergrupper (enligt kliniska variabler som beskrivs i tabell 2). Det är viktigt att klargöra att vår studie inte syftade till att i detalj ta upp eventuella skillnader mellan dessa undergrupper eller att den inte var utrustad för att ta upp dem i detalj, och det är viktigt att vara försiktig med att tolka våra resultat. Icke desto mindre tror vi att en undersökning av dessa associationer kommer att vara av intresse för vårdteam inom obstetrisk och perinatal/neonatal vård.

Slutsats

Vi har beskrivit de tidiga postnatala referensvärdena för HRV-metriker hos friska termiska spädbarn, vilket inte tidigare hade uppnåtts. HRV förändras avsevärt under den första levnadsdagen, särskilt under de första 6 timmarna, under vilka den verkar uppvisa en kortvarig ökning följt av normalisering. De signifikanta korrelationerna mellan HRV och kliniska riskvariabler stöder hypotesen att HRV är en bra indikator på ett spädbarns allmänna välbefinnande och är känslig för att fånga upp födelserelaterad stress och övervaka dess upplösning över tid.

Datatillgänglighet

Rådata som stöder slutsatserna i detta manuskript kommer att göras tillgängliga av författarna, utan onödiga reservationer, för alla kvalificerade forskare.

Etikutlåtande

Denna studie genomfördes i enlighet med rekommendationerna från Storbritanniens hälsovårdsforskningsmyndighet och GCP ICH med skriftligt informerat samtycke från alla försökspersoner. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Protokollet godkändes av London Chelsea Research Ethics Committee.

Författarnas bidrag

VO utformade studien, samlade in, analyserade och tolkade data, skrev det första utkastet och ledde utvecklingen av manuskriptet. WvR bidrog till analysen och tolkningen av data och gav kritiska bidrag till utvecklingen av manuskriptet. PM och TA bidrog till tolkningen av data och gav kritiska bidrag till utvecklingen av manuskriptet. JM bidrog till studiens utformning och datatolkning, rekryterade patienter och samlade in data. VS bidrog till studiens ledning och rekrytering. DM övervakade alla aspekter av HRV-analysen och tolkningen och bidrog på ett avgörande sätt till utarbetandet av manuskriptet. ST utformade idén och designade studien, övervakade alla aspekter av studien och ledde utvecklingen av manuskriptet.

Finansiering

VO finansierades av NIHR ICA Doctoral Research Fellowship. PM finansierades av MRC Doctoral Research Fellowship. De åsikter som uttrycks är författarnas och inte nödvändigtvis NIHR:s eller hälsoministeriets.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Acknowledgments

Vi vill tacka alla föräldrar som gav sitt samtycke till att deras barn deltog i den här studien och Paul Basset (medicinsk statistiker) för hans stöd med den statistiska analysen av de data som ingår i det här manuskriptet.