Éxito de la corriente principal
Marlon Wayans no tardó en acercarse a los focos, ganando una gran popularidad cuando él y su hermano Shawn protagonizaron la comedia de la WB Los hermanos Wayans, una serie en gran parte autobiográfica basada en la relación y las personalidades reales de los hermanos. The Wayans Bros., que se emitió de 1995 a 1999, ayudó a transformar a Marlon Wayans en uno de los miembros más destacados de su condecorada familia. Luego, en 2000, coescribió y actuó en su película más popular hasta la fecha, la exitosa parodia de terror Scary Movie. La película, que costó unos míseros 19 millones de dólares, obtuvo la asombrosa cifra de 157 millones de dólares en taquilla, convirtiéndose en la película más taquillera dirigida por un afroamericano (Keenen Ivory Wayans). Marlon Wayans también coescribió y apareció en las diversas secuelas de la película: Scary Movie 2 (2001), Scary Movie 3 (2003) y Scary Movie 4 (2006). Además de la serie Scary Movie, Marlon Wayans y su hermano Shawn han protagonizado las populares películas de parodia White Chicks (2004), Little Man (2006) y Dance Flick (2009).
Además de las películas de parodia que hace con sus hermanos, Marlon Wayans también ha incursionado en películas más serias con otros actores. «Mucha gente piensa que soy gracioso y que estoy loco todo el tiempo», dice, «pero fui a un instituto de artes escénicas, así que estoy entrenado en el arte dramático. Lo que pasa es que soy gracioso». Recibió grandes elogios por su interpretación de un adicto a la heroína en la oscura película de 2000 Réquiem por un sueño. En 2004, actuó junto a Tom Hanks en The Ladykillers.
Marlon Wayans se casó con su novia de toda la vida Angelica Zackary en 2005. Tienen dos hijos, un hijo Shawn (llamado así por el hermano de Wayans) y una hija Amai.
Aunque creció en un hogar ya repleto de artistas de éxito, Wayans no sucumbió a la presión de verse eclipsado por sus hermanos, sino que aprovechó la oportunidad de aprender de su familia. «Estoy contento de hacer lo que me gusta y de hacerlo con quien me gusta», dijo. A la pregunta de si alguna vez resulta difícil ser dirigido por sus hermanos mayores, Wayans respondió: «Mis hermanos me han estado diciendo lo que tengo que hacer toda la vida, pero al menos ahora me pagan por ello».