Kort før han rejste til Paris, blev Peters anholdt for at have blokeret politiets linjer efter en demonstration mod Vietnamkrig, men blev renset. Han sagde senere om denne oplevelse: “Det gjorde mig mere vred end noget andet, for det, jeg oplevede, var, hvor magtesløs man kunne være som amerikansk borger.”
I 1971 gav Peters’ storebror ham mulighed for at arbejde som kostumedesigner for en opsætning af musicalen Hair i Paris, som Peters senere spillede hovedrollen i. Mens han var der, modtog Peters et brev fra FBI, der beskyldte ham for at have unddraget sig værnepligten. Da han tog til New Jersey for at bestride denne anklage, sagde han: “Hvis fjenden kommer til Amerika, vil jeg være der, men jeg kender ikke vietnameserne. Hvis du sætter mig i hæren, skal jeg ikke derhen.”
I 1973 flyttede Peters til London og ændrede sit navn til Clarke Peters, fordi Equity allerede havde et par navnebrødre. Mens han var i London, dannede han et soulband, The Majestics, og arbejdede som backup-sanger på hits som “Love and Affection” af Joan Armatrading, “Boogie Nights” af Heatwave og nogle David Essex-sange. Musikken var dog ikke Peters’ største ambition, og han foretrak at arbejde i teatret.
Hans første West End teatermusicalroller, som han fik med hjælp fra sin ven Ned Sherrin, var I Gotta Shoe (1976) og Bubbling Brown Sugar (1977). Andre West End-roller omfatter Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago og Chess. Peters spillede hovedrollen i Sean Connery-space-western Outland (1981) som den forræderiske sergent Ballard, og han spillede en næsten ordløs rolle som Anderson, en ondskabsfuld alfons i Neil Jordans Mona Lisa (1986).
Efter at have skrevet flere revyer sammen med Sherrin skrev Peters i 1990 revyen Five Guys Named Moe, som modtog en Tony Award-nominering for bedste bog til en musical. Han fulgte op med Unforgettable, en musical om Nat King Cole, som fik skingre anmeldelser. Han spillede også hovedrollen i den britiske produktion af Five Guys Named Moe fra 2010.
Som skuespiller har Peters også optrådt på Broadway. Hans præstation i The Iceman Cometh (1999) indbragte ham Theatre World Award, og han spillede den skumle advokat Billy Flynn i genoplivningen af Chicago i 2000 og 2003. På regionalt teater har han medvirket i Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones og The Amen Corner. I september 2011 optrådte Peters på scenen i en Sheffield Crucible Theatre-opsætning af Shakespeares Othello, hvor han spillede titelrollen over for sin medspiller i Wire, Dominic West, der spillede Jago. I 2014 spillede han Gloucester i King Lear på New York Shakespeare in the Park-festivalen i 2014.
Peters er kendt af tv-seerne som kriminalbetjent Lester Freamon i HBO-serien The Wire. Peters har også medvirket i HBO-miniserien The Corner, hvor han portrætterede en narkoman ved navn Fat Curt, samt i FX-serien Damages, hvor han spillede Dave Pell. Både The Wire og The Corner blev skabt af forfatteren og den tidligere journalist David Simon fra The Baltimore Sun. Peters spiller også med i Simons HBO-serie Treme i rollen som Mardi Gras-indianerhøvding Albert Lambreaux. Peters medvirkede i to afsnit af den amerikanske tidsrejse-/detektiv-tv-serie Life On Mars (2008) som NYPD-kaptajn Fletcher Bellow.
Han medvirkede også i den britiske serie Holby City i rollen som Derek Newman, far til sygeplejersken Donna Jackson. Han lagde stemme til en rolle i Doctor Who-animationsafsnittet Dreamland og i In Plain Sight-afsnittet “Duplicate Bridge” som en mand i vidnebeskyttelse ved navn Norman Baker/Norman Danzer. I 2010 læste Peters Rita Hayworth og Shawshank Redemption for BBC 7. Samme år havde han også en gæsteoptræden som professor Mark Ramsay i pilotafsnittet af tv-serien Covert Affairs fra USA Network. Siden 2012 har Clarke Peters haft en tilbagevendende rolle som Alonzo D. Quinn i CBS tv-serien Person of Interest.
Peters’ filmkreditter omfatter Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley & Me (2008), Endgame (2009; hvor han spillede Nelson Mandela), Nativity! (2009), Spike Lee-filmen Red Hook Summer (2012; hvor han spillede biskop Enoch) og Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters fortalte lydbogsversionen af Michael Chabons roman Telegraph Avenue, udgivet i september 2012 af HarperAudio.