“Der har været epidemiologiske indikationer på, at folk, der tager statiner i længere tid, har færre og mindre aggressive kræftformer, og at statiner kan dræbe kræftceller i laboratoriet, men vores forskning var ikke oprindeligt designet til at undersøge de mulige biologiske årsager til disse observationer,” siger Peter Devreotes, Ph.D., Issac Morris and Lucille Elizabeth Hay Professor of Cell Biology.
Resultaterne af den nye forskning blev offentliggjort den 12. februar i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Devreotes og hans hold indledte den nye undersøgelse med en uvildig screening af omkring 2.500 lægemidler, der var godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA), for at se, hvilke lægemidler der havde den bedste dræberrate af celler, der var genetisk manipuleret til at have en mutation i et kræftgen kaldet PTEN. Genet koder for et enzym, der undertrykker tumorvækst. Blandt de tusindvis af lægemidler viste statiner og især pitavastatin sig at være en af de bedste med hensyn til kræftdræbende evne. De fleste af de andre lægemidler havde ingen virkning eller dræbte normale og manipulerede celler i samme grad. Lige store koncentrationer af pitavastatin forårsagede celledød i næsten alle de manipulerede celler, men kun i meget få normale celler.
Devreotes og hans hold undersøgte derefter de molekylære veje, som statinerne sandsynligvis ville påvirke. Det er for eksempel velkendt, at statiner blokerer et leverenzym, der danner kolesterol, men stoffet blokerer også dannelsen af et lille molekyle kaldet geranylgeranylpyrofosfat eller GGPP, som er ansvarlig for at forbinde cellulære proteiner med cellemembraner.
Når forskerne tilsatte pitavastatin og GGPP til humane kræftceller med PTEN-mutationer, fandt forskerne, at GGPP forhindrede statinets dræbende virkninger, og kræftcellerne overlevede, hvilket tyder på, at GGPP kan være en nøgleingrediens for kræftcellers overlevelse.
Derpå så Devreotes og hans hold under et mikroskop på celler, der var konstrueret til at mangle det enzym, der laver GGPP, og de så, at da cellerne begyndte at dø, holdt de op med at bevæge sig. Under normale omstændigheder er kræftceller et bundt af bevægelig energi, der forbruger enorme mængder af næringsstoffer for at opretholde deres ukontrollerede vækst. De opretholder dette halsbrækkende tempo ved at skabe strå-lignende fremspring fra deres overflade for at drikke næringsstoffer op fra det omgivende miljø.
Med mistanke om, at de kræftceller, der ikke bevægede sig, bogstaveligt talt “sultede ihjel”, siger Devreotes, målte forskerne derefter de statinbehandlede cellers indtag ved at tilføje et fluorescerende mærke til proteiner i cellernes omgivelser.
Normale menneskelige celler lyste kraftigt op med det fluorescerende mærke, hvilket tyder på, at disse celler indtog protein fra deres omgivelser, uanset om forskerne tilføjede statiner til blandingen af næringsstoffer og celler. Menneskelige kræftceller med PTEN-mutationer optog imidlertid næsten ingen lysende proteiner, efter at forskerne havde tilføjet statiner. De statinbehandlede kræftcellers manglende evne til at lave de fremspring, der er nødvendige for at optage proteiner, fører til, at de sulter.
Devreotes siger, at hans hold planlægger yderligere forskning i virkningerne af statiner hos mennesker med kræft og forbindelser, der blokerer GGPP.
Andre forskere, der er involveret i denne undersøgelse, omfatter Zhihua Jiao, Yu Long, Orit Katarina Sirka, Veena Padmanaban og Andrew Ewald fra Johns Hopkins University School of Medicine; og Huaqing Cai fra Chinese Academy of Sciences.
Dette arbejde blev støttet af National Institute of General Medical Sciences (R35 GM118177), Air Force Office of Scientific Research Multidisciplinary Research Program of the University Research Initiative (FA95501610052), Defense Advanced Research Projects Agency (Q:9HR0011-16-C-0139), Office of the Director, Centers for Disease Control and Prevention (S10 OD016374), Breast Cancer Research Foundation (BCRF-18-048) og National Cancer Institute (U01CA217846, 3P30CA006973).
Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.
På nettet:
- Peter Devreotes on Cell Movement