Poco antes de marcharse a París, Peters fue detenido por obstruir las líneas de policía tras una manifestación contra la guerra de Vietnam, pero fue absuelto. Más tarde dijo sobre esta experiencia: «En 1971, el hermano mayor de Peters le permitió trabajar como diseñador de vestuario en una producción del musical Hair en París, que posteriormente protagonizó. Mientras estaba allí, Peters recibió una carta del FBI que le acusaba de evasión del servicio militar. Cuando fue a Nueva Jersey para impugnar esta acusación, dijo: «Si el enemigo viene a Estados Unidos, yo estaré allí, pero no conozco a los vietnamitas. Si me meten en el ejército, no iré allí».
En 1973, Peters se trasladó a Londres y cambió su nombre por el de Clarke Peters, porque Equity ya tenía algunos miembros homónimos. Durante su estancia en Londres, formó una banda de soul, The Majestics, y trabajó como corista en éxitos como «Love and Affection» de Joan Armatrading, «Boogie Nights» de Heatwave y algunas canciones de David Essex. Sin embargo, la música no era la principal ambición de Peters, que prefería trabajar en el teatro.
Sus primeros papeles en musicales del West End, que recibió con la ayuda de su amigo Ned Sherrin, fueron I Gotta Shoe (1976) y Bubbling Brown Sugar (1977). Otros créditos en el West End incluyen Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago y Chess. Peters protagonizó el western espacial de Sean Connery Outland (1981) como el traicionero sargento Ballard, e interpretó un papel casi sin palabras como Anderson, un vicioso proxeneta en Mona Lisa (1986), de Neil Jordan.
Después de escribir varias revistas con Sherrin, en 1990 Peters escribió la revista Five Guys Named Moe (Cinco tipos llamados Moe), que recibió una nominación al premio Tony al mejor libro de un musical. Siguió con Unforgettable, un musical sobre Nat King Cole, que recibió críticas mordaces. También protagonizó la producción británica de 2010 de Five Guys Named Moe.
Como actor de teatro, Peters también ha aparecido en Broadway. Su actuación en The Iceman Cometh (1999) le valió el Theatre World Award, y representó al turbio abogado Billy Flynn en la reposición de Chicago en 2000 y 2003. En el teatro regional ha aparecido en Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones y The Amen Corner. En septiembre de 2011, Peters apareció en el escenario en una producción del Sheffield Crucible Theatre de Otelo de Shakespeare, interpretando el papel principal junto a su compañero de reparto en Wire, Dominic West, que interpretó a Iago. En el festival Shakespeare in the Park de Nueva York de 2014, interpretó a Gloucester en El rey Lear.
Peters es conocido por los espectadores de televisión como el detective Lester Freamon en la serie de HBO The Wire. Peters también protagonizó la miniserie de HBO The Corner, en la que interpretó a un drogadicto llamado Fat Curt, así como la serie de FX Damages, como Dave Pell. Tanto The Wire como The Corner fueron creadas por el escritor y antiguo periodista de The Baltimore Sun, David Simon. Peters también protagoniza la serie de Simon en HBO, Treme, en el papel del jefe indio del Mardi Gras, Albert Lambreaux. Peters apareció en dos episodios de la serie estadounidense de viajes en el tiempo y detectives Life On Mars (2008) como el capitán de la policía de Nueva York Fletcher Bellow.
También apareció en la serie británica Holby City, como Derek Newman, el padre de la enfermera Donna Jackson. Puso su voz en el episodio animado de Doctor Who Dreamland, y en el episodio In Plain Sight «Duplicate Bridge» como un hombre en Protección de Testigos llamado Norman Baker/Norman Danzer. En 2010, Peters leyó Rita Hayworth y Shawshank Redemption para BBC 7. En ese año, también tuvo una aparición como invitado como el profesor Mark Ramsay en el episodio piloto de la serie de televisión de USA Network Covert Affairs. Desde 2012, Clarke Peters ha tenido un papel recurrente como Alonzo D. Quinn en la serie de televisión de la CBS Person of Interest.
Los créditos cinematográficos de Peters incluyen Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley &Me (2008), Endgame (2009; en la que interpretó a Nelson Mandela), ¡Natividad! (2009), la película de Spike Lee Red Hook Summer (2012; en la que interpretó al obispo Enoch), y Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters narró la versión en audiolibro de la novela de Michael Chabon Telegraph Avenue, publicada en septiembre de 2012 por HarperAudio.