VARNEMÆRKNINGER
Anafylaktiske reaktioner, krydsfølsomhed med andre alkylerende midler
Anafylaktiske reaktioner, herunder reaktioner med dødelig udgang, er blevet rapporteret i forbindelse med cyklofosfamid.
Mulig krydsoverfølsomhed med andre alkylerende midler er blevet rapporteret.
Myelosuppression, Immunosuppression, Infektioner
Behandling med cyclophosphamid kan forårsage myelosuppression og betydelig undertrykkelse af immunrespons.
Cyklofosfamid-induceret myelosuppression kan forårsage leukopeni, neutropeni, trombocytopeni (forbundet med en højere risiko for blødningshændelser) og anæmi.
Svær immunosuppression har ført til alvorlige, undertiden dødelige, infektioner. Sepsis og septisk chok er også blevet rapporteret. Infektioner, der er rapporteret med cyclophosphamid, omfatter pneumoni samt andre bakterielle, svampe-, virale, protozoale og parasitære infektioner.
Latente infektioner kan reaktiveres. Reaktivering er blevet rapporteret for forskellige bakterielle, svampe-, virale, protozoale og parasitære infektioner.
Infektioner skal behandles på passende vis.
Antimikrobiel profylakse kan være indiceret i visse tilfælde af neutropeni efter den administrerende læges skøn.
I tilfælde af neutropenisk feber skal der gives antibiotika og/eller antimykotika.
Cyklofosfamid bør anvendes med forsigtighed, hvis overhovedet, hos patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion og hos patienter med alvorlig immunosuppression.
Medmindre det er nødvendigt, bør cyklofosfamid ikke gives til patienter med et leukocyttal under 2.500 celler/mikroliter (celler/mm3) og/eller et trombocyttal under 50.000 celler/mikroliter (celler/mm3).
Cyklofosfamidbehandling er muligvis ikke indiceret eller bør afbrydes eller dosis reduceres hos patienter, der har eller udvikler en alvorlig infektion.
I princippet kan faldet i det perifere blodcelle- og trombocyttal og den tid, det tager at komme sig, øges med stigende doser af cyklofosfamid.
Den største nedgang i leukocyttal og trombocyttal er normalt nået i uge 1 og 2 af behandlingen. Knoglemarven genopretter sig relativt hurtigt, og niveauerne for perifere blodcelletal normaliseres som regel efter ca. 20 dage.
Særlig myelosuppression må især forventes hos patienter, der forbehandles med og/eller modtager samtidig kemoterapi og/eller strålebehandling.
Tæt hæmatologisk overvågning er nødvendig for alle patienter under behandlingen.
Urinærkanal- og nyretoksicitet
Hæmorragisk cystitis, pyelitis, ureteritis og hæmaturi er blevet rapporteret ved behandling med cyclophosphamid. Der kan udvikles blæreulceration/nekrose, fibrose/kontraktur og sekundær cancer.
Urotoksicitet kan nødvendiggøre afbrydelse af behandlingen.
Cystectomi kan blive nødvendig på grund af fibrose, blødning eller sekundær malignitet.
Fælde af urotoksicitet med dødelig udgang er blevet rapporteret.
Urotoksicitet kan forekomme ved kortvarig og langvarig brug af cyclophosphamid. Der er rapporteret om hæmoragisk cystitis efter enkeltdoser af cyclophosphamid.
Historisk eller samtidig strålebehandling eller behandling med busulfan kan øge risikoen for cyclophosphamid-induceret hæmoragisk cystitis.
Cystitis er generelt initialt abakteriel. Sekundær bakteriel kolonisering kan følge.
Hvor behandlingen påbegyndes, er det nødvendigt at udelukke eller korrigere eventuelle urinvejsobstruktioner. Se afsnit 4.3.
Urinsediment skal kontrolleres regelmæssigt for forekomst af erythrocytter og andre tegn på uro/nephrotoksicitet.
Cyklofosfamid skal anvendes med forsigtighed, hvis overhovedet, hos patienter med aktive urinvejsinfektioner.
En passende behandling med mesna og/eller kraftig hydrering for at fremtvinge dierese kan markant reducere hyppigheden og sværhedsgraden af blæretoksicitet. Det er vigtigt at sikre, at patienterne tømmer blæren med jævne mellemrum.
Hematuri forsvinder normalt i løbet af få dage, efter at cyklofosfamidbehandlingen er stoppet, men den kan fortsætte.
Det er normalt nødvendigt at afbryde cyklofosfamidbehandlingen i tilfælde af alvorlig hæmorrhagisk cystitis.
Cyklofosfamid har også været forbundet med nefrotoksicitet, herunder renal tubulær nekrose.
Hyponatriæmi forbundet med øget total kropsvand, akut vandforgiftning og et syndrom, der ligner SIADH (syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon), er blevet rapporteret i forbindelse med indgift af cyklofosfamid. Der er rapporteret om fatale udfald.
Kardiotoksicitet, anvendelse hos patienter med hjertesygdom
Myokarditis og myopericarditis, som kan være ledsaget af betydelig perikardieudgydelse og hjertetamponade, er blevet rapporteret i forbindelse med cyklofosfamidbehandling og har ført til alvorlig, undertiden fatal kongestiv hjertesvigt.
Histopatologisk undersøgelse har primært vist hæmoragisk myokarditis. Hæmopericardium er forekommet sekundært til hæmoragisk myokarditis og myokardienekrose.
Akut hjertetoksicitet er blevet rapporteret med en enkelt dosis på mindre end 2 mg/kg cyclophosphamid.
Efter eksponering for behandlingsregimer, der omfattede cyklofosfamid, er supraventrikulære arytmier (herunder atrieflimren og flutter) såvel som ventrikulære arytmier (herunder alvorlig QT-forlængelse i forbindelse med ventrikulær takyarytmi) blevet rapporteret hos patienter med og uden andre tegn på kardiotoksicitet.
Risikoen for cyclophosphamidkardiotoksicitet kan være øget f.eks. efter høje doser cyclophosphamid, hos patienter med fremskreden alder og hos patienter med tidligere strålebehandling af hjerteområdet og/eller tidligere eller samtidig behandling med andre kardiotoksiske midler. Se afsnit 4.5.
Besæret forsigtighed er nødvendig hos patienter med risikofaktorer for kardiotoksicitet og hos patienter med allerede eksisterende hjertesygdom.
Pulmonal toksicitet
Pneumonitis og lungefibrose er rapporteret under og efter behandling med cyclophosphamid. Pulmonal veno-okklusiv sygdom og andre former for lungetoksicitet er også blevet rapporteret.
Pulmonal toksicitet, der fører til respirationssvigt, er blevet rapporteret.
Mens incidensen af cyklofosfamid-associeret lungetoksicitet er lav, er prognosen for de berørte patienter dårlig.
Spålat indsættende pneumonitis (mere end 6 måneder efter start af cyklofosfamid) synes at være forbundet med en særlig høj dødelighed. Pneumonitis kan udvikle sig selv flere år efter behandling med cyclophosphamid.
Akut lungetoksicitet er blevet rapporteret efter en enkelt cyclophosphamiddosis.
Sekundære maligniteter
Som ved al cytotoksisk behandling indebærer behandling med cyklofosfamid risiko for sekundære tumorer og deres forstadier som senfølger.
Risikoen for urinvejskræft samt risikoen for myelodysplastiske forandringer, der til dels udvikler sig til akutte leukæmier, er øget. Andre maligniteter, der er rapporteret efter brug af cyklofosfamid eller regimer med cyklofosfamid, omfatter lymfom, skjoldbruskkirtelcancer og sarkomer.
I nogle tilfælde udviklede den anden malignitet sig flere år efter, at behandlingen med cyklofosfamid var blevet afbrudt. Der er også rapporteret malignitet efter eksponering in utero.
Veno-okclusiv leversygdom
Veno-okclusiv leversygdom (VOLD) er rapporteret hos patienter, der modtager cyclophosphamid.
En cytoreduktiv kur som forberedelse til knoglemarvstransplantation, der består af cyklofosfamid i kombination med helkropsbestråling, busulfan eller andre midler, er blevet identificeret (se afsnit 4.5) som en væsentlig risikofaktor for udvikling af VOLD. Efter cytoreduktiv behandling udvikler det kliniske syndrom sig typisk 1 til 2 uger efter transplantationen og er karakteriseret ved pludselig vægtøgning, smertefuld hepatomegali, ascites og hyperbilirubinæmi/jaundice.
Det er imidlertid også blevet rapporteret, at VOLD udvikler sig gradvist hos patienter, der modtager langvarige lavdosis immunosuppressive doser af cyclophosphamid.
Som en komplikation til VOLD kan hepatorenalt syndrom og multiorgansvigt udvikles. Der er rapporteret om dødeligt udfald af cyklofosfamid-associeret VOLD.
Risikofaktorer, der prædisponerer en patient for udvikling af VOLD ved højdosis cytoreduktiv behandling, omfatter:
– præeksisterende forstyrrelser af leverfunktionen,
– tidligere strålebehandling af abdomen og a- lav præstationsscore.
Genotoksicitet
Cyklofosfamid er genotoksisk og mutagent, både i somatiske og i mandlige og kvindelige kønsceller. Derfor bør kvinder ikke blive gravide, og mænd bør ikke blive far til et barn under behandling med cyklofosfamid.
Både kvinder og mænd bør vente mindst 6 til 12 måneder efter ophør med cyklofosfamid, før de forsøger at blive gravide eller fader til et barn.
Den animalske data tyder på, at eksponering af oocytter under den follikulære udvikling kan resultere i en nedsat rate af implantationer og levedygtige graviditeter og i en øget risiko for misdannelser. Denne virkning bør tages i betragtning i tilfælde af påtænkt befrugtning eller graviditet efter ophør af cyklofosfamidbehandling. Den nøjagtige varighed af den follikulære udvikling hos mennesker er ikke kendt, men kan være længere end 12 måneder.
Sexuelt aktive kvinder og mænd bør anvende effektive præventionsmetoder i disse perioder.
Fertilitet, se afsnit 4.6.
Forringelse af sårheling
Cyklofosfamid kan forstyrre normal sårheling.
FORSIGTIGELSER
Alopeci
Alopeci er blevet rapporteret og kan forekomme hyppigere med stigende doser.
Alopeci kan udvikle sig til skaldethed.
Håret kan forventes at vokse ud igen efter behandling med lægemidlet eller endda under fortsat lægemiddelbehandling, selv om det kan have en anden tekstur eller farve.
Syge kvalme og opkastninger
Givelse af cyclophosphamid kan forårsage kvalme og opkastninger.
De gældende retningslinjer for brug af antiemetika til forebyggelse og forbedring af kvalme og opkastninger skal tages i betragtning.
Alkoholforbrug kan øge cyklofosfamid-induceret opkastning og kvalme.
Stomatitis
Givelse af cyklofosfamid kan forårsage stomatitis (oral mucositis).
Gældende retningslinjer for foranstaltninger til forebyggelse og forbedring af stomatitis bør tages i betragtning.
Paravenøs administration
Den cytostatiske virkning af cyclophosphamid opstår efter aktivering, som hovedsageligt finder sted i leveren. Derfor er risikoen for vævsskader ved utilsigtet paravenøs administration lav.
I tilfælde af utilsigtet paravenøs administration af cyklofosfamid skal infusionen straks stoppes, den ekstravaskulære cyklofosfamidopløsning skal aspireres med kanylen på plads, og der skal iværksættes andre foranstaltninger efter behov.
Anvendelse hos patienter med nedsat nyrefunktion
Hos patienter med nedsat nyrefunktion, især hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion, kan nedsat renal udskillelse resultere i forhøjede plasmaniveauer af cyclophosphamid og dets metabolitter. Dette kan resultere i øget toksicitet og bør tages i betragtning ved fastsættelse af doseringen hos sådanne patienter. Se afsnit 4.2.
Anvendelse hos patienter med nedsat leverfunktion
Svært nedsat leverfunktion kan være forbundet med nedsat aktivering af cyklofosfamid. Dette kan ændre effektiviteten af cyklofosfamidbehandlingen og bør tages i betragtning ved valg af dosis og fortolkning af respons på den valgte dosis.
Anvendelse hos binyrebarkoperede patienter
Patienter med binyrebarkinsufficiens kan kræve en forøgelse af kortikoid-substitutionsdosis, når de udsættes for stress fra toksicitet som følge af cytostatika, herunder cyklofosfamid.