Frontiers in Physiology

Figur 3. HRV-centiler i løbet af de første 24 timer efter fødslen. Lysegrå områder: 5.-25. centiler og 75.-95. centiler. Mørkegrå områder: 25.-75. centiler. Den midterste hvide linje svarer til medianen. De anførte p-værdier er et resultat af regression med blandede effekter på flere niveauer for at måle ændringer over tid . Alle centiler er udglattet med cubisk spline.

Figur 4. Korrelationsmatrix: alle HRV-metrikker. For forkortelser for HRV-metrikker henvises til tabel 1. Vi bemærker især (a) overensstemmelsen mellem RMSSD, SDSD og SD1, som tidligere er blevet beskrevet; (b) de forskellige HRV-metrikkers adfærd i forhold til HR, hvilket understreger hvor meget yderligere information HRV-analyse kan give; (c) den indbyrdes afhængighed af HFn og LFn og CVI og CSI, hvilket fremhæver samspillet mellem sympatiske og parasympatiske påvirkninger.

Figur 5. HRV-ændringer hos spædbørn, hvis mødre rapporterede reducerede fosterbevægelser. For forkortelser af HRV-metrikker henvises til tabel 1. Øvre paneler viser HRV-dataspredning over tid og lineære trendlinjer for hjertefrekvens (sammenlignende) og de tre HRV-metrikker, der var signifikant forbundet med moderens rapporter om reducerede fosterbevægelser. Røde linjer repræsenterer babyer, hvis mødre rapporterede reducerede fosterbevægelser, og blå linjer repræsenterer babyer, hvis mødre ikke rapporterede reducerede fosterbevægelser. De nederste paneler viser middelværdierne og 95 % konfidensintervallerne for disse målinger.

Tabel 5

Tabel 5. Subgruppesammenligning – spædbørn med og uden nedsatte fosterbevægelser.

Tabel 6. Ujusteret og justeret korrelation mellem HRV-målinger og reducerede fosterbevægelser.

Kardiotokografi

Der var en signifikant sammenhæng mellem CTG-fund og HRV-tendenser over tid for CSI (p = 0,03), LFn (0,01) og HFn (p = 0,02), som forblev statistisk signifikant efter justering for reducerede fosterbevægelser, gestationsalder, tid fra fødslen, tilstedeværelse af kronisk sygdom hos moderen eller graviditetsinduceret sygdom eller fødselskomplikationer. Ikke desto mindre sammenlignede vi på grund af det lille antal hændelser i hver CTG-klassifikation også 6-h-gennemsnittet på tværs af disse undergrupper. CSI i undergruppen bradykardi var signifikant forskellig fra grupperne “normal”, “variabel deceleration” og “andet” (Bonferroni-justerede p-værdier: henholdsvis 0,02, 0,03 og 0,04), men ingen andre gruppeforskelle var statistisk signifikante. HFn var kun forskellig mellem “bradykardi”- og “variabel deceleration”-undergrupperne (p = 0,03), og LFn varierede ikke mellem forskellige CTG-undergrupper.

Maternal Chronic or Pregnancy Acquired Illness

I vores stikprøve havde 104 (69 %) kvinder ingen kronisk sygdom eller graviditetsinduceret sygdom, 20 (13 %) havde isoleret diabetes mellitus eller gestationel diabetes, 7 (3 %) havde skjoldbruskkirtelsygdom, 1 (0,7 %) havde hypertension, og de resterende havde andre tilstande, herunder kombinationer af ovenstående (Tabel 3). Moderens kroniske eller graviditetsinducerede sygdom var signifikant forbundet med ujusterede HRV-tendenser, selv om dette kun forblev statistisk signifikant for Parseval-indekset (p = 0,03) efter justering for kliniske confoundere. Ved binær analyse havde spædbørn af mødre med graviditets-/kronisk sygdom ikke forskellige gennemsnitlige Parseval-indekser hverken i løbet af de første 6 timer (p = 0,98) eller i løbet af 24 timer (p = 0,29). Den sygdomsgruppe med det laveste Parseval Index var skjoldbruskkirtelsygdomme.

Hændelser under fødsel og barsel

Alle babyer i vores undersøgelse blev født efter ukomplicerede graviditeter og fødsler og blev født i god tilstand. Ikke desto mindre var der 13 fødsler, der havde en af følgende hændelser: meconiumfarvet væske (11), cirkulær cervikalstreng (1), forlænget 2. fase af fødslen (1) og skulderdystoci (1, ud over meconium). CSI-tendenser over 24 timer var signifikant forbundet med tilstedeværelsen af enhver fødselsbegivenhed før (p = 0,04), men ikke efter justering for confoundere (p = 0,42).

Selv om fødselsmåden ikke uafhængigt forudsagde HRV-værdierne, havde babyer født via instrumentel fødsel lavere 24 h HFn og højere 24 h CSI end babyer født via naturlig vaginal fødsel. Dette var på trods af ingen signifikante forskelle mellem andre relevante kliniske variabler, undtagen Apgar Score på 1-min og multiplicitet af gestation, som ikke uafhængigt forudsagde HRV (tabel 7).

Tabel 7. Subgruppesammenligning – babyer født via normal vaginal versus instrumentel fødsel.

Diskussion

Dette er den første undersøgelse, der beskriver tidlige postnatale kontinuerlige HRV-tendenser hos raske terminsbørn i den umiddelbare postnatale periode. Identificeringen af disse tærskler og tendenser var vigtig, fordi vi nu ved, at HRV-analyse og -fortolkning i den tidlige postnatale periode er tidsafhængig, dvs. at det, der er normalt i en alder af 1-6 timer, måske ikke er normalt i en alder af 12-18 timer. Dette vil give klinikere og forskere mulighed for mere præcist at undersøge forskellene i HRV mellem raske og syge spædbørn i den umiddelbare postnatale periode. At have nøjagtige referenceværdier for den umiddelbare postnatale periode betyder også, at vi nu er bedre rustet til at udvikle tidlige varslingssystemer baseret på HRV-analyse.

Der er nogle mulige årsager til de ændringer, vi observerede i de første 6 timer efter fødslen. Da fødslen tidligere er blevet beskrevet som en stressende begivenhed for spædbørn (Peebles et al., 1994; Aldrich et al., 1996), er det muligt, at den forbedrede HRV i de første timer afspejler afslutningen af stressor-effekten (dvs. afslutningen af fødslen). Denne parasympatiske rebound kunne opstå, fordi det sympatiske nervesystem midlertidigt kan undertrykke den parasympatiske aktivitet, som ophører, når stressperioden er overstået. I et andet perspektiv rapporterede Reyes-Lagos et al., 2015 højere moderens HRV under fødslen end i tredje trimester, og Musa et al., 2017 beskrev stigende LFn og HFn ved cervikal dilatation under fødslen. Hvis føtal HRV følger moderens HRV, ville dette i stedet antyde, at fødslen kan repræsentere en periode med særlig høj HRV, der afspejler den gode tilpasning til fysiologiske udfordringer, hos sunde babyer. Endelig er det også muligt, at de ændringer i HRV, der observeres i løbet af de første timer, er et delvist udtryk for den HRV-modning, der sker med alderen (Fyfe et al., 2015).

Vi har gennemgået HRV-fund rapporteret i andre neonatale og føtale undersøgelser med henblik på at sammenligne sådanne værdier med dem i vores undersøgelse, men i betragtning af forskellene i metrik og erhvervelse og varighed for optagelser, var dette meget udfordrende. De HRV-værdier, vi observerede i de første 6-12 timer, var sammenlignelige (lidt højere) med dem rapporteret af Doyle et al. (2009) i aktiv søvn i løbet af de første 12 timer af livet og Lucchini et al., 2019 ved 12-84 timer gamle og lavere end dem, der er rapporteret i ældre aldre, dvs. 24-168 timer (af Mehta et al., 2002; Longin et al., 2005; Makarov et al., 2010). Babyer i vores undersøgelse havde SDNNN-værdier i de første 6 h i alderen, der var sammenlignelige (lidt højere) med dem hos termiske fostre (Brändle et al., 2015; Schneider et al., 2018), hvilket var forventet i betragtning af den længere optagelsesvarighed og den stigende gestationsalder. At have lignende HRV før og efter fødslen understøtter teorien om, at fødslen, hos sunde babyer, er forbundet med god HRV-stabilitet.

Vi observerede mere inter-subjekt end indenfor-subjekt variabilitet på tværs af alle HRV-metrikker. Dette understreger, at HRV-analyser skal fortolkes ikke kun på baggrund af referenceværdier, men også tage hensyn til ændringer og fremskridt i forhold til individuelle baselines. Mens vi faktisk kunne observere HRV-ændringer på timebasis i løbet af de første 6 timer, ville vi måske ikke have været i stand til at opdage en sådan variation, hvis vi kun havde forpligtet os til at analysere et enkelt tidspunkt eller gennemsnit. Overvågning af sådanne tendenser kan give yderligere indsigt i, hvordan et spædbarn kommer sig efter fødslen i tilfælde af en kompliceret fødsel eller et akut indgreb. Faktisk fremhæver det faktum, at HRV-metrikker var signifikant forbundet med reducerede fosterbevægelser, unormal CTG, moderens kroniske eller graviditetsinducerede sygdom og fødselskomplikationer, værdien af HRV-analyse som et mål for det generelle velbefindende.

Sammenhængen mellem HRV og fosterbevægelser er tidligere blevet rapporteret af Brändle et al. (2015) ved hjælp af føtal biomagnetografi. I deres undersøgelse, der vurderede adfærdstilstand baseret på bevægelser, som omfattede sunde fostre fra 24 til 41 uger, var HRV-metrikker (men ikke Entropy) stigende fra rolig søvn til aktiv søvn og fra aktiv søvn til vågen tilstand, for alle gestationsaldre. Faktisk havde Nijhuis et al. (1982) allerede foreslået en klassifikation af fosterbevægelser baseret på fosterets HRV, øjenbevægelser og kropsbevægelser.

Den tidligere forfattere har fundet forskelle i HRV-værdier på tværs af forskellige fødselsformer. Kozar et al. (2018) rapporterede lavere HFn og højere LFn hos babyer, der blev født via kejsersnit, end hos babyer, der blev født vaginalt. Det er muligt, at deres fund hænger sammen med brugen af Thiopental til generel anæstesi (GA) i alle deres elektive afsnit (Riznyk et al., 2005; Tsuchiya et al., 2006) snarere end med fødselsmåden, hvorimod der i vores undersøgelse ikke blev brugt nogen GA. Vores fortolkning er, at HRV vil indikere en forskel mellem fødselsformerne, hvis der er en forskel i trivsel, derfor ville dette i vores undersøgelse have været forbundet med brugen af instrumenter under fødslen på grund af vanskelig ekstraktion.

Begrænsninger

Vi har ikke undersøgt søvntilstandene hos de rekrutterede spædbørn i løbet af de første 24 timer efter fødslen. Det er usandsynligt, at spædbørn ville have etableret en cirkadian inden for få timer efter fødslen, og ofte følger nyfødte spædbørn i stedet ultradiane rytmer (Mirmiran et al., 2003). Ikke desto mindre er det muligt, at den svagt faldende tendens, som vi observerede i anden halvdel af 24-timers-optagelserne, afspejler en større andel af babyer, der sover eller er i en mere rolig tilstand. Vi har inkluderet nogle få raske spædbørn i vores undersøgelse, hvis mødre havde nogle kroniske eller graviditetsinducerede sygdomme. Det kan hævdes, at medtagelse af disse tilfælde kompromitterer vores definition af sund nyfødt og sund neonatal HRV. Det faktum, at der ikke var nogen signifikante sammenhænge mellem nogen HRV-metrikker og pH- eller baseoverskud eller Apgar-score understreger, at vores stikprøve faktisk var sund, da alle babyer i vores undersøgelse blev født i god stand og ikke krævede nogen form for undersøgelser eller behandling. Vores mål var at repræsentere hele spektret af fødsler, der betragtes og klinisk håndteres som “sunde” ud fra et pragmatisk synspunkt (dvs. alle “lavrisiko-” og “ukomplicerede” fødsler). Det var således et vigtigt skridt at medtage disse babyer for at tage højde for mulige “variationer af det normale” og berige vores datasæt. Ligeledes har vi undersøgt mulige forskelle i HRV på tværs af flere undergrupper (i henhold til kliniske variabler som f.eks. beskrevet i tabel 2). Det er vigtigt at præcisere, at vores undersøgelse ikke havde til formål at undersøge eller havde kapacitet til at behandle mulige forskelle på tværs af disse undergrupper i detaljer, og det er nødvendigt at være forsigtig med at fortolke vores resultater. Ikke desto mindre mener vi, at undersøgelse af disse associationer vil være af interesse for sundhedsteams i obstetrisk og perinatal/neonatal pleje.

Slutning

Vi har beskrevet de tidlige postnatale referenceværdier for HRV-metrikker hos raske termiske spædbørn, som ikke tidligere var blevet opnået. HRV ændrer sig betydeligt i løbet af den første dag af livet, især i løbet af de første 6 timer, hvor den synes at udvise en kort stigning efterfulgt af normalisering. De signifikante korrelationer mellem HRV og kliniske risikovariabler understøtter hypotesen om, at HRV er en god indikator for et spædbarns generelle velbefindende og er følsom til at opfange fødselsrelateret stress og overvåge dens opløsning over tid.

Datatilgængelighed

Råddataene, der understøtter konklusionerne i dette manuskript, vil blive stillet til rådighed af forfatterne uden unødige forbehold til enhver kvalificeret forsker.

Ethisk erklæring

Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med anbefalingerne fra United Kingdom Health Research Authority og GCP ICH med skriftligt informeret samtykke fra alle forsøgspersoner. Alle forsøgspersoner gav skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Protokollen blev godkendt af London Chelsea Research Ethics Committee.

Author Contributions

VO designede undersøgelsen, indsamlede, analyserede og fortolkede dataene, skrev det første udkast og ledede udviklingen af manuskriptet. WvR bidrog til analyse og fortolkning af dataene og gav kritiske input til udvikling af manuskriptet. PM og TA bidrog til fortolkningen af dataene og leverede kritiske input til udarbejdelsen af manuskriptet. JM bidrog til undersøgelsens udformning og datatolkning, rekrutterede patienter og indsamlede data. VS bidrog til ledelsen og rekrutteringen af undersøgelsen. DM overvågede alle aspekter af HRV-analysen og fortolkningen og leverede kritiske input til udarbejdelsen af manuskriptet. ST udtænkte ideen og designede undersøgelsen, overvågede alle aspekter af undersøgelsen og ledede udviklingen af manuskriptet.

Funding

VO blev finansieret af NIHR ICA Doctoral Research Fellowship. PM blev finansieret af MRC Doctoral Research Fellowship. De udtrykte synspunkter er forfatterens/forfatternes og ikke nødvendigvis NIHR’s eller sundhedsministeriets synspunkter.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Anerkendelser

Vi vil gerne takke alle de forældre, der gav samtykke til deres babyers deltagelse i denne undersøgelse, og hr. Paul Basset (medicinsk statistiker) for hans støtte med den statistiske analyse af de data, der indgår i dette manuskript.