Factores que influyen en la aplicación de los descubrimientos farmacogenéticos al cuidado del paciente
Muchos factores pueden influir en la aplicación de los descubrimientos farmacogenéticos al cuidado del paciente. Entre ellos se encuentran los mecanismos para introducir una prueba farmacogenética en la práctica clínica, el tiempo de respuesta, el coste, la posibilidad de reembolso y la interpretación de una prueba.
Regulación de la prueba
Hay dos mecanismos por los que se puede introducir una prueba farmacogenética en la práctica clínica. En el primer mecanismo, la FDA regula los dispositivos de diagnóstico in vitro (DIV) o kits de pruebas, que los fabricantes producen, envasan y venden con todos los ingredientes e instrucciones necesarios para realizar la prueba. La tabla 6 enumera las pruebas farmacogenéticas que han sido aprobadas por la FDA como IVDs para uso clínico.
En el segundo mecanismo, un laboratorio clínico individual desarrolla y ofrece una prueba. Estas pruebas llamadas «caseras» representan la gran mayoría de las más de 1300 pruebas genéticas disponibles para uso clínico. Estas pruebas no requieren la aprobación de la FDA. En cambio, la calidad de las pruebas en los laboratorios clínicos está regulada por la Enmienda de Mejora de los Laboratorios Clínicos de 1988 (CLIA). Tanto los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid como los Centros de Control y Prevención de Enfermedades son responsables de garantizar la calidad de los laboratorios clínicos. En virtud de la CLIA, los laboratorios clínicos que realizan pruebas clasificadas como de moderada a alta complejidad están obligados a inscribirse en un programa de pruebas de aptitud para mantener una alta calidad de las pruebas. Aunque las pruebas genéticas, incluidas las farmacogenéticas, se clasifican como moderadamente o altamente complejas, los laboratorios que realizan pruebas genéticas no están actualmente obligados a inscribirse en un programa de pruebas de aptitud. Por lo tanto, siempre que sea posible, es importante que las pruebas farmacogenéticas sean realizadas por un laboratorio fiable y con experiencia.
Disponibilidad, coste y reembolso de las pruebas
A pesar de la mejora tecnológica de las pruebas farmacogenéticas, que pueden genotipar múltiples loci en poco tiempo, la disponibilidad de las pruebas limita la aplicación de los descubrimientos farmacogenéticos a la atención de los pacientes. Una encuesta reciente reveló que sólo el 8% de los laboratorios estadounidenses ofrecen pruebas farmacogenéticas. La tabla 7 enumera algunos de los laboratorios clínicos que ofrecen pruebas farmacogenéticas para uso clínico. La disponibilidad limitada de las pruebas también influye en el tiempo de entrega de los resultados de las mismas. El tiempo de entrega de los resultados de una prueba farmacogenética realizada en un laboratorio interno puede ser de un día, ya que el ensayo en sí suele tardar sólo entre dos y seis horas en realizarse. Sin embargo, si las pruebas farmacogenéticas deben ser realizadas por un laboratorio externo, el tiempo de respuesta puede ser de varios días. La importancia del tiempo de respuesta depende de la finalidad de la prueba. Si se realiza una prueba para un fármaco que debe administrarse inmediatamente, como la warfarina, el tiempo de respuesta es crucial para la toma de decisiones clínicas. En cambio, si el objetivo de la prueba es obtener información sobre el genotipo para su uso futuro, un tiempo de respuesta rápido no es tan importante.
El precio de las pruebas oscila entre 250 y 500 dólares. El coste de las pruebas farmacogenéticas exigidas por la FDA suele ser reembolsado por la mayoría de los planes de seguros. El coste de las pruebas no exigidas por la FDA puede ser cubierto por un plan de seguros si la prueba se considera médicamente necesaria. Esto suele requerir pruebas de alta calidad sobre la utilidad clínica de la prueba. En la actualidad, son pocas las pruebas farmacogenéticas que cuentan con pruebas que respalden su utilidad clínica, ya que muchas de ellas han sido introducidas recientemente. Por ello, la mayoría de los planes de seguros consideran que la gran mayoría de las pruebas farmacogenéticas son «experimentales». Esta falta de resultados de estudios de alta calidad y la limitada capacidad de reembolso pueden retrasar la adopción generalizada de las pruebas farmacogenéticas en la práctica clínica. Curiosamente, la política de «cobertura con desarrollo de evidencia» de Medicare puede cubrir una prueba farmacogenética si un paciente tiene indicaciones «apropiadas» para una prueba «experimental» o si el paciente participa en un registro para ayudar a desarrollar evidencia que apoye la prueba.
Interpretación de la prueba
La interpretación del resultado de una prueba farmacogenética es particularmente importante para una prueba que influye en la dosis de un medicamento en la práctica clínica. En su proyecto de directrices, la Academia Nacional de Bioquímica Clínica (NACB) recomienda que los laboratorios clínicos no indiquen una dosis específica de un medicamento en el informe del laboratorio. El prospecto de un medicamento con información farmacogenética en la etiqueta no suele indicar una dosis específica del medicamento para los pacientes con un genotipo concreto. Sin embargo, en el caso de la atomoxetina, la FDA recomienda que la dosis inicial se base en el fenotipo del paciente. Por ejemplo, la dosis inicial recomendada de clorhidrato de atomoxetina es de 0,5 mg/kg diarios en los metabolizadores pobres del CYP2D6 que pesan 70 kg o menos. Algunos expertos han propuesto directrices clínicas para el uso de las pruebas de polimorfismo CYP2C19/ CYP2D6, que proporcionan recomendaciones de dosificación para antidepresivos y antipsicóticos según el genotipo CYP2C19/ CYP2D6.
Dada la compleja interacción entre los numerosos factores que influyen en la dosificación de los fármacos, la determinación de una dosis adecuada de un fármaco concreto para un paciente determinado requerirá finalmente el conocimiento de los factores genéticos y no genéticos que afectan a la disposición del fármaco y a la farmacodinámica. Una forma de determinar la dosis de un fármaco con información sobre el genotipo es utilizar un algoritmo de dosificación que tenga en cuenta los factores genéticos y no genéticos que causan la variabilidad de la dosis del fármaco. Aunque los algoritmos son útiles, los clínicos deben ser conscientes de las ventajas y las limitaciones del uso de un algoritmo, lo que ha sido bien ilustrado para los algoritmos de dosificación de warfarina.
Los algoritmos de dosificación de warfarina son esencialmente un modelo de regresión lineal que predice una dosis individualizada de warfarina basada en variables genéticas y no genéticas obtenidas de un paciente individual. Mientras que todos los algoritmos de dosificación de warfarina requieren información sobre el genotipo de al menos tres loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 y VKORC1-1639G/A ), las variables no genéticas requeridas (por ejemplo, edad, raza, fármacos que interactúan, estado de tabaquismo, INR objetivo) para el cálculo de la dosis varían según el algoritmo. A pesar de ello, parece que las dosis de warfarina predichas no difieren estadísticamente entre los algoritmos. El valor R2 de los algoritmos oscila entre 0,4 y 0,7, lo que sugiere que los modelos de regresión explican entre el 40 y el 70% de la variabilidad de la dosis de warfarina. Cuando se comparan con los modelos que utilizan sólo variables no genéticas, los modelos que incluyen tanto variables no genéticas como genéticas tienen valores R2 entre un 20 y un 40% más altos, lo que indica una contribución sustancial de las variables genéticas a la variabilidad de la dosis de warfarina.
También deben considerarse otros factores cuando se utiliza un algoritmo de dosificación. Los algoritmos de dosificación no pueden predecir quiénes serán los valores atípicos de la línea de regresión. Además, la mayoría de los algoritmos de dosificación pueden no ser útiles cuando se ajusta la dosis después de la administración de warfarina. Por lo tanto, los datos del genotipo de un paciente individual deben obtenerse antes de prescribir la warfarina. Por último, los algoritmos no predicen cuándo se alcanza un INR terapéutico. Por lo tanto, sigue siendo importante vigilar de cerca el INR y ajustar la dosis incluso cuando se utiliza un algoritmo de dosificación.
Dados los numerosos factores que influyen en la variabilidad de la dosis entre individuos y algunas limitaciones de los algoritmos, un algoritmo de dosificación que utilice descubrimientos farmacogenéticos debe considerarse como una herramienta para disminuir la incertidumbre sobre la dosis de un paciente en la fase inicial del tratamiento farmacológico; las dosis posteriores deben ajustarse en función de la respuesta clínica del paciente.