Faktorer, der påvirker anvendelsen af farmakogenetiske opdagelser i patientbehandlingen
Mange faktorer kan påvirke anvendelsen af farmakogenetiske opdagelser i patientbehandlingen. Disse omfatter mekanismer til at indføre en farmakogenetisk test i klinisk praksis, gennemløbstid, omkostninger, godtgørelsesmuligheder og fortolkning af en test.
Testregulering
Der er to mekanismer, hvormed en farmakogenetisk test kan indføres i klinisk praksis. I den første mekanisme regulerer FDA in vitro-diagnostisk udstyr (IVD’er) eller testsæt, som producenterne fremstiller, pakker og sælger med alle de ingredienser og instruktioner, der er nødvendige for at udføre testen. Tabel 6 indeholder en liste over farmakogenetiske test, der er blevet godkendt af FDA som IVD’er til klinisk brug.
I den anden mekanisme udvikler og tilbyder et individuelt klinisk laboratorium en test. Disse såkaldte “hjemmelavede” test udgør langt størstedelen af de mere end 1 300 genetiske test, der er til rådighed til klinisk brug. Disse test kræver ikke FDA-godkendelse. I stedet reguleres kvaliteten af testene i de kliniske laboratorier i henhold til Clinical Laboratory Improvement Amendment of 1988 (CLIA). Både Centers for Medicare and Medicaid Services og Centers for Disease Control and Prevention er ansvarlige for at sikre kvaliteten af de kliniske laboratorier. I henhold til CLIA skal kliniske laboratorier, der udfører test, som er klassificeret som moderat til meget komplekse, være tilmeldt et præstationstestprogram for at opretholde en høj kvalitet af testningen. Selv om genetisk testning, herunder farmakogenetisk testning, klassificeres som moderat eller meget kompleks, skal laboratorier, der udfører genetisk testning, i øjeblikket ikke være tilmeldt et præstationsprøvningsprogram. Derfor er det vigtigt, at de farmakogenetiske test så vidt muligt udføres af et pålideligt og erfarent laboratorium.
Testtilgængelighed, omkostninger og godtgørelse
Trods teknologiske forbedringer i farmakogenetiske test, som kan genotype flere loci på kort tid, begrænser testtilgængeligheden anvendelsen af farmakogenetiske opdagelser i patientbehandlingen. En nylig undersøgelse viste, at kun 8 % af de amerikanske laboratorier tilbyder farmakogenetiske test. Tabel 7 indeholder en liste over nogle af de kliniske laboratorier, der tilbyder farmakogenetiske test til klinisk brug. Den begrænsede tilgængelighed af test har også indflydelse på den tid, det tager at få testresultater. Gennemløbstiden for resultaterne af en farmakogenetisk test udført i et internt laboratorium kan være inden for en dag, fordi selve assayet normalt kun tager ca. to til seks timer at udføre. Hvis den farmakogenetiske test derimod skal udføres af et eksternt laboratorium, kan det tage flere dage. Betydningen af gennemløbstiden afhænger af formålet med testen. Hvis en test udføres for et lægemiddel, der skal administreres straks, f.eks. warfarin, er gennemløbstiden afgørende for den kliniske beslutningstagning. Hvis formålet med testen derimod er at indhente genotypeoplysninger til fremtidig brug, er en hurtig ekspeditionstid ikke så vigtig.
Prisen for testen varierer fra 250 til 500 USD. Omkostningerne til farmakogenetisk testning, der kræves af FDA, refunderes generelt af de fleste forsikringer. Udgifterne til test, der ikke kræves af FDA, kan dækkes af en forsikringsplan, hvis testen anses for medicinsk nødvendig. Dette kræver normalt dokumentation af høj kvalitet for testens kliniske nytteværdi. På nuværende tidspunkt er der kun få farmakogenetiske test, som har dokumentation for deres kliniske anvendelighed, fordi mange af dem er blevet introduceret for nylig. Derfor betragter de fleste forsikringsselskaber langt de fleste farmakogenetiske test som “eksperimentelle”. Denne mangel på undersøgelsesresultater af høj kvalitet og begrænsede godtgørelsesmuligheder kan forsinke en udbredt indførelse af farmakogenetiske test i den kliniske praksis. Det er interessant, at Medicare’s politik om “dækning med udvikling af dokumentation” kan dække en farmakogenetisk test, hvis en patient har “passende” indikationer for en “eksperimentel” test, eller hvis patienten deltager i et register for at hjælpe med at udvikle dokumentation til støtte for testen.
Testfortolkning
Interpretation af et farmakogenetisk testresultat er særlig vigtig for en test, der påvirker en dosering af et lægemiddel i klinisk praksis. I sit udkast til retningslinjer anbefaler National Academy of Clinical Biochemistry (NACB), at kliniske laboratorier ikke bør angive en specifik dosering af et lægemiddel i laboratorierapporten. Pakkeomslaget for et lægemiddel med farmakogenetiske oplysninger på etiketten angiver generelt ikke en specifik dosering af lægemidlet til patienter med en bestemt genotype. I forbindelse med atomoxetin anbefaler FDA imidlertid, at startdosis bør være baseret på patientens fænotype. For eksempel er den anbefalede startdosis af atomoxetinhydrochlorid 0,5 mg/kg dagligt hos dårlige metabolisatorer af CYP2D6, som vejer 70 kg eller mindre. Nogle eksperter har foreslået kliniske retningslinjer for brugen af CYP2C19/ CYP2D6-polymorfismeundersøgelser, som giver doseringsanbefalinger for antidepressiva og antipsykotika i henhold til CYP2C19/ CYP2D6-genotypen.
I betragtning af det komplekse samspil mellem de mange faktorer, der påvirker lægemiddeldosering, vil bestemmelse af en passende dosering af et bestemt lægemiddel til en given patient i sidste ende kræve viden om genetiske og ikke-genetiske faktorer, der påvirker lægemiddeldispositionen og farmakodynamikken. En måde at bestemme en lægemiddeldosis med genotypeoplysninger er at anvende en doseringsalgoritme, der tager højde for genetiske og ikke-genetiske faktorer, som forårsager dosisvariabilitet for lægemidlet. Selv om algoritmer er nyttige, bør klinikere være opmærksomme på fordele og begrænsninger ved at bruge en algoritme, hvilket er blevet godt illustreret for warfarindoseringsalgoritmer.
Doseringsalgoritmerne for warfarin er i det væsentlige en lineær regressionsmodel, der forudsiger en individualiseret warfarindosis baseret på genetiske og ikke-genetiske variabler, der er opnået fra en individuel patient. Mens alle warfarindoseringsalgoritmer kræver genotypeoplysninger fra mindst tre loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 og VKORC1-1639G/A ), varierer de krævede ikke-genetiske variabler (f.eks. alder, race, interagerende lægemidler, rygerstatus, INR-mål) til dosisberegning fra algoritme til algoritme til algoritme. På trods heraf ser det ud til, at de forudsagte warfarindoseringer ikke er statistisk forskellige mellem algoritmerne. R2-værdien for algoritmerne varierer fra 0,4 til 0,7, hvilket tyder på, at 40-70 % af variabiliteten i warfarindoseringen forklares af regressionsmodellerne. Sammenlignet med modeller, der kun anvender ikke-genetiske variabler, havde modellerne med både ikke-genetiske og genetiske variabler 20-40 % højere R2-værdier, hvilket indikerer et væsentligt bidrag fra genetiske variabler til variabiliteten i warfarindoseringen.
Der bør også tages hensyn til andre faktorer, når der anvendes en doseringsalgoritme. Doseringsalgoritmerne kan ikke forudsige, hvem der vil være outliers fra regressionslinjen. Desuden er de fleste doseringsalgoritmer muligvis ikke nyttige ved justering af doseringen, efter at warfarin er givet. Der bør således indhentes genotypedata for den enkelte patient, før warfarin ordineres. Endelig kan algoritmerne ikke forudsige, hvornår en terapeutisk INR er nået. Det er således stadig vigtigt at overvåge INR nøje og justere doseringen, selv når der anvendes en doseringsalgoritme.
I betragtning af de mange faktorer, der påvirker doseringsvariabiliteten mellem individer og nogle begrænsninger i algoritmerne, bør en doseringsalgoritme, der anvender farmakogenetiske opdagelser, ses som et værktøj til at mindske usikkerheden om en patients dosering i den tidlige fase af lægemiddelbehandlingen; efterfølgende doser bør justeres på baggrund af patientens kliniske respons.