ADVERTENCIAS
Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes
Se han notificado reacciones anafilácticas, incluso con resultados mortales, en asociación con la ciclofosfamida.
Se ha notificado una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.
Mielosupresión, Inmunosupresión, Infecciones
El tratamiento con ciclofosfamida puede causar mielosupresión y una supresión significativa de las respuestas inmunitarias.
La mielosupresión inducida por la ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada a un mayor riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia.
La inmunosupresión grave ha dado lugar a infecciones graves, a veces mortales. También se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Las infecciones notificadas con ciclofosfamida incluyen neumonías, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoarias y parasitarias.
Las infecciones latentes pueden reactivarse. Se ha notificado la reactivación de varias infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoarias y parasitarias.
Las infecciones deben tratarse adecuadamente.
La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a criterio del médico responsable.
En caso de fiebre neutropénica, deben administrarse antibióticos y/o antimicóticos.
La ciclofosfamida debe utilizarse con precaución, si es que se utiliza, en pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea y en pacientes con inmunosupresión grave.
A menos que sea esencial, la ciclofosfamida no debe administrarse a pacientes con un recuento de leucocitos inferior a 2.500 células/microlitro (células/mm3) y/o un recuento de plaquetas inferior a 50.000 células/microlitro (células/mm3).
El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado, o debe interrumpirse, o reducirse la dosis, en pacientes que tengan o desarrollen una infección grave.
En principio, la caída del recuento de leucocitos y trombocitos en la sangre periférica y el tiempo que se tarda en recuperarse pueden aumentar con dosis crecientes de ciclofosfamida.
Los nadires de la reducción del recuento de leucocitos y del recuento de trombocitos suelen alcanzarse en las semanas 1 y 2 de tratamiento. La médula ósea se recupera con relativa rapidez y los niveles del recuento de células sanguíneas periféricas se normalizan, por regla general, después de aproximadamente 20 días.
Se debe esperar una mielosupresión severa particularmente en pacientes pretratados con y/o que reciben quimioterapia y/o radioterapia concomitantes.
Se requiere una estrecha vigilancia hematológica en todos los pacientes durante el tratamiento.
Toxicidad del tracto urinario y renal
Se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria con el tratamiento con ciclofosfamida. Puede desarrollarse ulceración/necrosis de la vejiga, fibrosis/contractura y cáncer secundario.
La urotoxicidad puede obligar a interrumpir el tratamiento.
La cistectomía puede ser necesaria debido a la fibrosis, hemorragia o malignidad secundaria.
Se han notificado casos de urotoxicidad con resultados fatales.
La urotoxicidad puede ocurrir con el uso a corto y largo plazo de la ciclofosfamida. Se ha notificado cistitis hemorrágica después de dosis únicas de ciclofosfamida.
El tratamiento anterior o concomitante con radiación o busulfán puede aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.
La cistitis es, en general, inicialmente abacteriana. Puede seguir una colonización bacteriana secundaria.
Antes de iniciar el tratamiento, es necesario excluir o corregir cualquier obstrucción del tracto urinario. Ver sección 4.3.
El sedimento urinario debe comprobarse regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro/nefrotoxicidad.
La ciclofosfamida debe utilizarse con precaución, si es que se utiliza, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario.
Un tratamiento adecuado con mesna y/o una fuerte hidratación para forzar la diéresis puede reducir notablemente la frecuencia y gravedad de la toxicidad vesical. Es importante asegurarse de que los pacientes vacíen la vejiga a intervalos regulares.
La hematuria suele resolverse en unos días tras la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida, pero puede persistir.
Suele ser necesario interrumpir el tratamiento con ciclofosfamida en los casos de cistitis hemorrágica grave.
La ciclofosfamida también se ha asociado a nefrotoxicidad, incluyendo necrosis tubular renal.
Se ha notificado hiponatremia asociada a un aumento del agua corporal total, intoxicación hídrica aguda y un síndrome parecido al SIADH (síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética) en asociación con la administración de ciclofosfamida. Se han notificado resultados mortales.
Miotoxicidad, uso en pacientes con enfermedad cardíaca
Se han notificado casos de miocarditis y miopericarditis, que pueden ir acompañados de un derrame pericárdico importante y taponamiento cardíaco, con el tratamiento con ciclofosfamida y han provocado una insuficiencia cardíaca congestiva grave, a veces mortal.
El examen histopatológico ha mostrado principalmente miocarditis hemorrágica. Se ha producido hemopericardio secundario a la miocarditis hemorrágica y a la necrosis miocárdica.
Se ha notificado toxicidad cardíaca aguda con una dosis única de menos de 2mg/kg de ciclofosfamida.
Después de la exposición a regímenes de tratamiento que incluían ciclofosfamida, se han notificado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación y aleteo auricular) así como arritmias ventriculares (incluyendo prolongación grave del QT asociada a taquiarritmia ventricular) en pacientes con y sin otros signos de cardiotoxicidad.
El riesgo de cardiotoxicidad de la ciclofosfamida puede aumentar, por ejemplo, después de dosis altas de ciclofosfamida, en pacientes de edad avanzada y en pacientes con radioterapia previa de la región cardíaca y/o tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos. Ver sección 4.5.
Es necesario tener especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes.
Toxicidad pulmonar
Se ha notificado neumonitis y fibrosis pulmonar durante y después del tratamiento con ciclofosfamida. También se han notificado casos de enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar.
Se han notificado casos de toxicidad pulmonar que han dado lugar a insuficiencia respiratoria.
Aunque la incidencia de la toxicidad pulmonar asociada a la ciclofosfamida es baja, el pronóstico de los pacientes afectados es malo.
La aparición tardía de la neumonitis (más de 6 meses después del inicio de la ciclofosfamida) parece estar asociada a una mortalidad especialmente elevada. La neumonitis puede desarrollarse incluso años después del tratamiento con ciclofosfamida.
Se ha notificado toxicidad pulmonar aguda tras una única dosis de ciclofosfamida.
Las neoplasias secundarias
Como en toda terapia citotóxica, el tratamiento con ciclofosfamida implica el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuelas tardías.
Se incrementa el riesgo de cáncer del tracto urinario así como el riesgo de alteraciones mielodisplásicas, que en parte progresan a leucemias agudas. Otras neoplasias malignas notificadas tras el uso de ciclofosfamida o de regímenes con ciclofosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.
En algunos casos, la segunda neoplasia maligna se desarrolló varios años después de la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida. También se han notificado casos de malignidad tras la exposición in utero.
Enfermedad hepática venoclusiva
Se han notificado casos de enfermedad hepática venoclusiva (VOLD) en pacientes que reciben ciclofosfamida.
Se ha identificado un régimen de citorreducción en preparación para el trasplante de médula ósea que consiste en ciclofosfamida en combinación con irradiación de todo el cuerpo, busulfán u otros agentes (ver sección 4.5) como un factor de riesgo importante para el desarrollo de VOLD. Después de la terapia de citorreducción, el síndrome clínico se desarrolla típicamente de 1 a 2 semanas después del trasplante y se caracteriza por un aumento de peso repentino, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia/hija.
Sin embargo, también se ha notificado que la VOLD se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras de ciclofosfamida a largo plazo.
Como complicación de la VOLD, puede desarrollarse un síndrome hepatorrenal y un fallo multiorgánico. Se ha notificado un desenlace fatal de la VOLD asociada a la ciclofosfamida.
Los factores de riesgo que predisponen a un paciente a desarrollar VOLD con el tratamiento citorreductor de dosis altas incluyen:
– alteraciones preexistentes de la función hepática,
– radioterapia previa del abdomen, y a- baja puntuación de rendimiento.
Genotoxicidad
La ciclofosfamida es genotóxica y mutagénica, tanto en células somáticas como en células germinales masculinas y femeninas. Por lo tanto, las mujeres no deben quedarse embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ciclofosfamida.
Tanto las mujeres como los hombres deben esperar al menos de 6 a 12 meses después de suspender la ciclofosfamida antes de intentar concebir o engendrar un hijo.
Los datos en animales indican que la exposición de los ovocitos durante el desarrollo folicular puede dar lugar a una disminución de la tasa de implantaciones y embarazos viables, y a un mayor riesgo de malformaciones. Este efecto debe tenerse en cuenta en caso de que se pretenda una fecundación o un embarazo tras la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida. La duración exacta del desarrollo folicular en humanos no se conoce, pero puede ser superior a 12 meses.
Las mujeres y los hombres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante estos períodos de tiempo.
Fertilidad, ver sección 4.6.
Deterioro de la cicatrización de las heridas
La ciclofosfamida puede interferir en la cicatrización normal de las heridas.
PRECAUCIONES
Alopecia
Se ha notificado alopecia, que puede aparecer con mayor frecuencia al aumentar las dosis.
La alopecia puede progresar hasta convertirse en calvicie.
Se puede esperar que el cabello vuelva a crecer después del tratamiento con el medicamento o incluso durante el tratamiento farmacológico continuado, aunque puede ser diferente en textura o color.
Náuseas y vómitos
La administración de ciclofosfamida puede causar náuseas y vómitos.
Se deben tener en cuenta las directrices actuales sobre el uso de antieméticos para prevenir y mejorar las náuseas y los vómitos.
El consumo de alcohol puede aumentar los vómitos y náuseas inducidos por la ciclofosfamida.
Estomatitis
La administración de ciclofosfamida puede causar estomatitis (mucositis oral).
Se deben tener en cuenta las directrices actuales sobre las medidas de prevención y mejora de la estomatitis.
Administración de parábolas
El efecto citostático de la ciclofosfamida se produce tras su activación, que tiene lugar principalmente en el hígado. Por lo tanto, el riesgo de lesión tisular por la administración accidental de paravenosa es bajo.
En caso de administración accidental de paravenosa de ciclofosfamida, la infusión debe detenerse inmediatamente, la solución extravascular de ciclofosfamida debe aspirarse con la cánula colocada, y deben instituirse otras medidas según corresponda.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal grave, la disminución de la excreción renal puede resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede dar lugar a un aumento de la toxicidad y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis en dichos pacientes. Ver sección 4.2.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática grave puede asociarse a una menor activación de la ciclofosfamida. Esto puede alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida y debe tenerse en cuenta a la hora de seleccionar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis seleccionada.
Uso en pacientes adrenalectomizados
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden requerir un aumento de la dosis de sustitución de corticoides cuando están expuestos al estrés por toxicidad debido a los citostáticos, incluida la ciclofosfamida.