Kirurgi
Debulking eller cytoreduktiv kirurgi har en dobbelt rolle i behandlingen af højgrads ovariecancer, fordi det ikke kun bruges til diagnose og stadieinddeling, men også som et terapeutisk indgreb. Målet med den primære debulkingskirurgi er at fjerne al synlig sygdom. Mængden af restsygdom er en uafhængig prognostisk faktor for overlevelsen, og fravær af makroskopisk restsygdom er forbundet med en betydeligt lavere risiko for recidiv . Patienter, der ikke er berettiget til debulking-kirurgi, kan have gavn af neoadjuverende kemoterapi . Foreløbige data fra et fase III-forsøg tyder på, at kirurgi kan gentages med fordele hos højt udvalgte patienter med platinfølsom sygdom: i AGO DESKTOP III/ENGOT ov20-forsøget var sekundær cytoreduktiv kirurgi forbundet med en klinisk betydningsfuld stigning på 5,6 måneders progressionsfri overlevelse (PFS) .
Der er begrænset dokumentation for den rolle, som hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) spiller efter cytoreduktiv kirurgi på forhånd. Efter intervaldebulkingskirurgi og ved recidiv i et fase III-forsøg, der omfattede 245 kvinder, som havde mindst stabil sygdom efter tre cyklusser neoadjuverende kemoterapi med carboplatin plus paclitaxel, oplevede de patienter, som gennemgik cytoreduktiv kirurgi med HIPEC, en signifikant længere recidivfri overlevelse (hazard ratio 0.66; 95 % CI, 0,50-0,87) og den samlede overlevelse (OS) (HR: 0,67; 95 % CI, 0,48-0,94) sammenlignet med dem, der gennemgik cytoreduktiv kirurgi alene . Raten af alvorlige uønskede hændelser var ens i de to grupper. I denne sammenhæng bør HIPEC udføres i kliniske forsøg eller i henvisningscentre med stor erfaring i behandling af ovariecancer.
Førstelinjekemoterapi
Kombinationen af carboplatin area-under-the-curve (AUC) 5 og paclitaxel (175 mg/m2 intravenøst over 3 timer, hver 21. dag) er fortsat standardtilgangen i første linje, på trods af skuffende resultater fra langtidsopfølgningen af registreringsundersøgelserne, der viser tilbagefaldsrater på 70-80 % inden for de første 2 år . Alternativer til denne fremgangsmåde er blevet undersøgt indgående i løbet af de sidste to årtier, men ingen kemoterapeutisk behandling er blevet entydigt påvist som overlegen i forhold til standardkombinationen carboplatin-paclitaxel . Acceptable alternativer omfatter ugentlig paclitaxel plus hver 3. uge carboplatin, tilføjelse af bevacizumab til 3-ugers carboplatin-paclitaxel og intraperitoneal behandling .
De nylige resultater af SOLO-1-forsøget kunne definere en ny standard for førstegangsbehandling af kvinder diagnosticeret med fremskreden ovariecancer, som bærer en BRCA 1/2-mutation. SOLO-1 er det første, dobbeltblindede, randomiserede, prospektive fase III-forsøg, der evaluerer vedligeholdelsesbehandling med olaparib i første linje efter platinbaseret kemoterapi ved nydiagnosticeret avanceret ovariecancer (FIGO-stadie III-IV) med en BRCA-mutation . I alt 391 patienter med højgrads serøs eller endometrioid ovariecancer, som havde et klinisk komplet eller delvist respons efter kemoterapi, da de indgik i undersøgelsen, blev randomiseret 2:1 til olaparib tabletter 300 mg bd (n = 260) eller placebo (n = 131) i to år. Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS fra randomiseringen. De sekundære mål omfattede PFS2 (tid fra randomisering til den anden progression), OS og livskvalitet. Medianopfølgningen var 41 måneder. PFS2 var fortsat signifikant forbedret blandt patienter, der havde modtaget olaparib-vedligeholdelse, med en median PFS2 på 41,9 måneder for placebo mod en median, der ikke blev nået for olaparib-gruppen (HR: 0,50; 95 % CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Der var ingen klinisk relevant ændring i livskvalitet mellem grupperne, og doseringen blev godt tolereret, idet kun 12 % af patienterne afbrød olaparib på grund af toksicitet og ikke sygdomsprogression .
Second-line kemoterapi
Behandling af recidiverende ovariecancer er kun kurativ hos et mindretal af patienterne. Målene med andenlinjebehandling er at forlænge overlevelsen, at udskyde symptomatisk sygdomsprogression og at forbedre livskvaliteten. Serøs histotype, tilstedeværelsen af BRCA-mutationer, tumorstørrelse og antallet af metastaser er uafhængige prædiktive faktorer for respons på kemoterapi i anden linje. Et afgørende spørgsmål hos patienter med tilbagefald er, hvornår der skal indledes andenbehandlingsbehandling. Der er tegn på, at tidlig iværksættelse af andenbehandlingsbehandling på grund af biokemisk recidiv (dvs. forhøjet niveau af kræftantigen 125) ikke er gavnlig .
Der findes forskellige muligheder for andenbehandlingsbehandling af recidiverende ovariecancer. Behandlingsvalget har traditionelt været styret af følsomheden over for platinbaseret behandling. Patienter, der er følsomme eller delvist følsomme over for platin, defineret henholdsvis ved et platinfri-interval (PFI) > 12 eller ved et PFI på 6-12 måneder, behandles med kombinationskemoterapi, som regel platinbaseret . En mulighed uden platin – trabectedin plus PLD – har givet gode resultater med hensyn til PFS og OS, og fase III INOVATYON-forsøget (NCT01379989) sammenligner i øjeblikket denne behandling med kombinationen af carboplatin plus PLD i denne situation . Der findes kun få sekundære behandlingsmuligheder for patienter, der er resistente over for platin, men indførelsen af målrettede terapier kan forbedre resultaterne også i denne vanskeligt behandlelige undergruppe.
Målrettede terapier
Anti-angiogene midler
Bevacizumab i kombination med kemoterapi er blevet undersøgt indgående i forskellige indstillinger for behandling af ovariecancer, herunder førstelinjebehandling (GOG-0218, ICON7-undersøgelser) , og behandling af recidiverende ovariecancer hos platinfølsomme patienter (OCEANS-undersøgelse) , og hos platinresistente patienter (AURELIA-undersøgelse) . Samlet set har tilføjelse af bevacizumab til kemoterapi vist sig at forlænge PFS med en acceptabel tolerabilitetsprofil og bevaret livskvalitet. I GOG-0218-undersøgelsen blev f.eks. 1873 kvinder med epithelial ovariecancer i stadium III eller IV, som havde gennemgået en debulking-kirurgi, randomiseret til en af tre behandlinger . Alle tre behandlinger omfattede 6 cyklusser med standard kemoterapi i første linje (carboplatin-paclitaxel). Kontrolbehandlingen var kemoterapi plus placebo tilsat i cyklus 2 til 22; bevacizumab-initieringsbehandling var kemoterapi plus bevacizumab (15 mg pr. kg kropsvægt, hver 3. uge) tilsat i cyklus 2 til 6 og placebo tilsat i cyklus 7 til 22; bevacizumab-gennemgående behandling var kemoterapi plus bevacizumab tilsat i cyklus 2 til 22. Den mediane PFS var 10,3 måneder i kontrolgruppen, sammenlignet med 11,2 måneder i bevacizumab-initieringsgruppen og 14,1 måneder i bevacizumab-throughout-gruppen. I forhold til kontrolbehandlingen var risikoforholdet for progression eller død 0,717 (95 % CI, 0,625-0,824; P < 0,001) med bevacizumab-throughout. Forskellen i PFS mellem kontrolgruppen og bevacizumab-initieringsgruppen var ikke signifikant, hvilket indebærer, at bevacizumab-behandlingen skal fortsættes ud over kemoterapi for at forsinke sygdomsprogressionen. Der var ingen signifikant forskel i OS mellem de tre grupper. Tilføjelsen af bevacizumab var forbundet med flere uønskede hændelser (hypertension og gastrointestinal toksicitet), men satserne for gastrointestinale hændelser forblev under 3 %. Der blev ikke rapporteret om nogen forringelse af livskvaliteten.
I OCEANS-undersøgelsen, der omfattede 484 patienter med platinfølsomme recidiverende epithelial ovariecancer, primær peritonealcancer eller cancer i æggelederne, var median PFS 12.4 måneder med bevacizumab (15 mg/kg) tilsat carboplatin-gemcitabin og 8,4 måneder i gruppen, der blev behandlet med kemoterapi alene (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . Resultaterne fra den endelige OS-analyse viste ingen signifikant forskel i OS mellem patienter behandlet med carboplatin-gemcitabin plus bevacizumab (median OS, 33,6 måneder) og de patienter, der blev behandlet med kemoterapi alene (32,9 måneder) . Medianopfølgningen var 58,2 måneder i bevacizumab-gruppen og 56,4 måneder i placebogruppen. Der blev ikke rapporteret om uventede sikkerhedsproblemer efter langvarig eksponering for bevacizumab.
Retningslinjerne for behandling af ovariecancer, der blev revideret i 2017 af den italienske sammenslutning for medicinsk onkologi (AIOM), anbefaler at overveje seks cyklusser med bevacizumab i kombination med carboplatin-paclitaxel efterfulgt af vedligeholdelsesmonoterapi til første linje behandling af kvinder med højgrads ovariecarcinom efter både optimal (svag anbefaling) og ikke-optimal (stærk anbefaling) debulkingskirurgi . I andenbehandlingen kan bevacizumab overvejes hos de patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med bevacizumab.
PARP-hæmmere
Reparation af DNA-skader er afgørende for opretholdelsen af genomisk integritet. De proteiner, der er kodet af BRCA1- og BRCA2-generne, er involveret i reparationen af dobbeltstrengede DNA-brud. Funktionstab af disse gener, der almindeligvis er forbundet med æggestokkræft, gør kræftcellerne mere afhængige af alternative DNA-reparationsprocesser som f.eks. enkeltstrengs-DNA-reparation. PARP er en væsentlig komponent i enkeltstrengs-DNA-reparation, og dets hæmning forhindrer kræftceller med mangelfuld BRCA-funktion i at reparere kemoterapi-inducerede DNA-skader, hvilket gør dem mere sårbare over for cytotoksiske midler, et begreb, der i onkologi er kendt som syntetisk letalitet .
Effektiviteten af olaparib som vedligeholdelsesbehandling er blevet påvist i randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede fase II- (Study 19) og fase III- (SOLO 2/ENGOT-Ov21) forsøg . I studie 19, der blev udført hos 265 patienter med platinakræftfølsom, recidiverende, højgrads serøs ovariecancer, var monoterapi med olaparib 400 mg to gange dagligt (oral kapselformulering) forbundet med en signifikant længere median PFS sammenlignet med placebo (8,4 måneder versus 4,8 måneder; HR for progression eller død, 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001) . Der blev ikke set nogen signifikant forskel mellem grupperne i OS. Bivirkninger, der hyppigere blev rapporteret i den gruppe, der blev behandlet med olaparib, omfattede kvalme, træthed, opkastning og anæmi, som for det meste var af grad 1 eller 2. En forud planlagt analyse af data fra studie 19 efter BRCA-mutationsstatus viste, at patienter med platinafølsomme recidiverende serøs ovariecancer i recidiv med en BRCA-mutation havde større sandsynlighed for at drage fordel af behandling med olaparib . I BRCA-mutationsgruppen var median PFS 11,2 måneder hos patienter, der blev behandlet med olaparib, og 4,3 måneder hos dem, der fik placebo (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Mediantiden til første efterfølgende behandling eller død (TFST) og mediantiden til anden efterfølgende behandling eller død (TSST) blev også analyseret og var henholdsvis 15,6 måneder (olaparib) versus 6,2 måneder (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001) og 23,8 måneder versus 15,2 måneder (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) hos patienter med en BRCA-mutation. En endelig OS-analyse efter død af 203 (77 %) af de 265 patienter i studie 19 efter mere end 5 års opfølgning viste en længere OS for BRCA-muterede patienter, der modtog olaparib-vedligeholdelsesbehandling, men forskellene mellem grupperne nåede ikke statistisk signifikans . Den langvarige eksponering for olaparib var ikke forbundet med uventede sikkerhedsrapporter. Effektiviteten af olaparib (300 mg, to gange dagligt, tabletformulering) som vedligeholdelsesbehandling er blevet yderligere bekræftet i SOLO 2/ENGOT-Ov21-forsøget, der omfattede 295 patienter med platinfølsom, recidiverende BRCA-muteret ovariecancer, som havde modtaget mindst to linjer af tidligere kemoterapi . På baggrund af data fra undersøgelse 19 og SOLO 2/ENGOT-Ov21-forsøget anfører de italienske AIOM-retningslinjer fra 2017 for behandling af ovariecancer, at olaparib kan overvejes efter kemoterapi som vedligeholdelsesbehandling hos kvinder med BRCA-mutationer .
To yderligere PARP-hæmmere vil snart være tilgængelige: niraparib, der blev godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) i november 2017, og rucaparib (EMA-godkendelsesproceduren er i gang). Niraparib blev evalueret i fase III-studiet ENGOT-OV16/NOVA på 553 kvinder med platinakræft, der er følsom over for tilbagevendende ovariecancer, og det blev vist, at det forbedrede PFS væsentligt og signifikant i forhold til placebo, uanset tilstedeværelse eller fravær af germline BRCA-mutationer eller homolog rekombinationsmangel (HRD)-status, hvilket udvider potentialet for PARP-hæmning ud over BRCA-muterede kræftformer . Rucaparib blev også evalueret i forsøg, hvor patienterne blev kategoriseret i henhold til tilstedeværelse eller fravær af BRCA-mutationer og HRD-status . I fase III ARIEL 3-forsøget forbedrede rucaparib signifikant PFS i forhold til placebo hos patienter med ovariecancer, der havde opnået et respons på platinbaseret kemoterapi, uanset BRCA-mutationsstatus eller HRD-status . Samlet set giver disse resultater yderligere støtte til potentialet ved PARP-hæmning i vedligeholdelsesbehandling. Med hensyn til valg af den mest hensigtsmæssige terapi vil diagnostiske ledsagetest og ressourcetilgængelighed sandsynligvis spille en central rolle.