Cirugía
La cirugía de cribado o citorreductora tiene un doble papel en el manejo del cáncer de ovario de alto grado, ya que no sólo se utiliza para el diagnóstico y la estadificación, sino también como intervención terapéutica . El objetivo de la cirugía de citorreducción primaria es eliminar toda la enfermedad visible. La cantidad de enfermedad residual es un factor pronóstico independiente de la supervivencia, y la ausencia de enfermedad residual macroscópica se asocia con un riesgo significativamente menor de recurrencia . Los pacientes que no son aptos para la cirugía de citorreducción pueden beneficiarse de la quimioterapia neoadyuvante. Los datos preliminares de un ensayo de fase III sugieren que la cirugía puede repetirse con beneficios en pacientes altamente seleccionados con enfermedad sensible al platino: en el ensayo AGO DESKTOP III/ENGOT ov20, la cirugía citorreductora secundaria se asoció con un aumento clínicamente significativo de 5,6 meses de la supervivencia libre de progresión (SLP).
Las evidencias sobre el papel de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) después de la cirugía citorreductora inicial son limitadas. Después de la cirugía citorreductora de intervalo y en el entorno recurrente, en un ensayo de fase III que incluyó a 245 mujeres que tenían al menos una enfermedad estable después de tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante con carboplatino más paclitaxel, las pacientes que se sometieron a cirugía citorreductora con HIPEC experimentaron una supervivencia libre de recidiva significativamente mayor (cociente de riesgos 0.66; IC del 95%, 0,50-0,87) y la supervivencia global (SG) (CRI: 0,67; IC del 95%, 0,48-0,94) en comparación con las que se sometieron a la cirugía citorreductora sola . La tasa de acontecimientos adversos graves fue similar en los dos grupos. En este contexto, el HIPEC debe realizarse en ensayos clínicos o en centros de referencia con gran experiencia en el tratamiento del cáncer de ovario.
Quimioterapia de primera línea
La combinación de carboplatino área bajo la curva (AUC) 5 y paclitaxel (175 mg/m2 por vía intravenosa durante 3 h, cada 21 días) sigue siendo el enfoque estándar en el entorno de primera línea, a pesar de los decepcionantes resultados del seguimiento a largo plazo de los estudios de registro que muestran tasas de recaída del 70-80% en los primeros 2 años . En las dos últimas décadas se han estudiado ampliamente alternativas a este enfoque, pero no se ha demostrado de forma concluyente que ningún régimen quimioterapéutico sea superior a la combinación estándar de carboplatino y paclitaxel. Las alternativas aceptables incluyen paclitaxel semanal más carboplatino cada 3 semanas, la adición de bevacizumab a carboplatino-paclitaxel cada 3 semanas y la terapia intraperitoneal.
Los resultados recientes del ensayo SOLO-1 podrían definir un nuevo estándar en el tratamiento de primera línea para las mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario avanzado portadoras de una mutación BRCA 1/2. SOLO-1 es el primer ensayo prospectivo de fase III, doble ciego y aleatorizado, que evalúa el tratamiento de mantenimiento con olaparib en primera línea después de la quimioterapia basada en platino en el cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado (estadio III-IV de FIGO) con una mutación BRCA . Un total de 391 pacientes con cáncer de ovario seroso o endometrioide de alto grado que presentaban una respuesta clínica completa o parcial tras la quimioterapia al entrar en el estudio fueron asignadas aleatoriamente 2:1 a olaparib comprimidos 300 mg al día (n = 260) o a placebo (n = 131) durante dos años. El criterio de valoración primario fue la SLP evaluada por el investigador desde la aleatorización. Los resultados secundarios incluyeron la SLP2 (tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión), la SG y la calidad de vida. La mediana de seguimiento fue de 41 meses. La SLP2 siguió mejorando significativamente entre los pacientes que habían recibido olaparib de mantenimiento, con una mediana de SLP2 de 41,9 meses para el placebo frente a la mediana no alcanzada para el grupo de olaparib (HR: 0,50; IC del 95%, 0,35-0,72; P = 0,0002). No hubo cambios clínicamente relevantes en la calidad de vida entre los grupos y la dosis fue bien tolerada, con sólo un 12% de pacientes que interrumpieron olaparib, debido a la toxicidad y no a la progresión de la enfermedad.
Quimioterapia de segunda línea
El tratamiento del cáncer de ovario recidivante es curativo sólo en una minoría de pacientes. Los objetivos del tratamiento de segunda línea son prolongar la supervivencia, posponer la progresión sintomática de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. El histotipo seroso, la presencia de mutaciones BRCA, el tamaño del tumor y el número de metástasis son factores predictivos independientes de la respuesta a la quimioterapia de segunda línea. Una cuestión crucial en las pacientes recidivantes es cuándo iniciar el tratamiento de segunda línea. La evidencia sugiere que el inicio temprano del tratamiento de segunda línea, provocado por la recaída bioquímica (es decir, el aumento del nivel del antígeno cancerígeno 125), no es beneficioso.
Existen diversas opciones para el tratamiento de segunda línea del cáncer de ovario recidivante. La elección del tratamiento se ha guiado tradicionalmente por la sensibilidad a la terapia basada en el platino. Las pacientes sensibles o parcialmente sensibles al platino, definidas respectivamente por un intervalo libre de platino (PFI) > 12 o por un PFI de 6-12 meses, son tratadas con quimioterapia combinada, generalmente basada en platino . Una opción sin platino -trabectedina más PLD- ha obtenido buenos resultados en términos de SLP y SG, y el ensayo de fase III INOVATYON (NCT01379989) está comparando actualmente este régimen frente a la combinación de carboplatino más PLD en este entorno . Existen pocas opciones de segunda línea para los pacientes resistentes al platino, pero la introducción de terapias dirigidas puede mejorar los resultados también en este subgrupo difícil de tratar.
Terapias dirigidas
Agentes antiangiogénicos
El bevacizumab en combinación con la quimioterapia se ha investigado ampliamente en varios ámbitos del tratamiento del cáncer de ovario, incluido el tratamiento de primera línea (estudios GOG-0218, ICON7) , y el tratamiento del cáncer de ovario recurrente en pacientes sensibles al platino (estudio OCEANS) , y en pacientes resistentes al platino (estudio AURELIA) . En general, la adición de bevacizumab a la quimioterapia ha demostrado prolongar la SLP, con un perfil de tolerabilidad aceptable y una calidad de vida preservada. En el estudio GOG-0218, por ejemplo, 1873 mujeres con cáncer de ovario epitelial en estadio III o IV que habían sido sometidas a cirugía de citorreducción fueron asignadas al azar a uno de los tres tratamientos . Los tres tratamientos incluían 6 ciclos de quimioterapia estándar de primera línea (carboplatino-paclitaxel). El tratamiento de control fue quimioterapia más placebo añadido en los ciclos 2 a 22; el tratamiento de inicio con bevacizumab fue quimioterapia más bevacizumab (15 mg por kg de peso corporal, cada 3 semanas) añadido en los ciclos 2 a 6 y placebo añadido en los ciclos 7 a 22; el tratamiento con bevacizumab fue quimioterapia más bevacizumab añadido en los ciclos 2 a 22. La mediana de la SLP fue de 10,3 meses en el grupo de control, frente a 11,2 meses en el grupo de inicio de bevacizumab y 14,1 meses en el grupo de bevacizumab-throughout. En relación con el tratamiento de control, la razón de riesgo de progresión o muerte fue de 0,717 (IC del 95%, 0,625-0,824; P < 0,001) con bevacizumab-throughout. La diferencia en la SLP entre el grupo de control y el grupo de inicio de bevacizumab no fue significativa, lo que implica que el tratamiento con bevacizumab debe continuarse más allá de la quimioterapia para retrasar la progresión de la enfermedad. No hubo diferencias significativas en la SG entre los tres grupos. La adición de bevacizumab se asoció a más acontecimientos adversos (hipertensión y toxicidad gastrointestinal), pero las tasas de acontecimientos gastrointestinales se mantuvieron por debajo del 3%. No se notificó ninguna disminución de la calidad de vida.
En el estudio OCEANS, que incluyó a 484 pacientes con cáncer epitelial de ovario, peritoneal primario o de trompa de Falopio recidivante sensible al platino, la mediana de la SLP fue de 12.4 meses con bevacizumab (15 mg/kg) añadido a carboplatino-gemcitabina y 8,4 meses en el grupo tratado con quimioterapia sola (HR: 0,484; IC 95%, 0,388-0,605; P < 0,001) . Los resultados del análisis final de la SG no mostraron diferencias significativas en la SG entre las pacientes tratadas con carboplatino-gemcitabina más bevacizumab (mediana de la SG, 33,6 meses) y las tratadas con quimioterapia sola (32,9 meses) . La mediana de seguimiento fue de 58,2 meses en el grupo de bevacizumab y de 56,4 meses en el grupo de placebo. No se notificaron problemas de seguridad inesperados tras la exposición prolongada a bevacizumab.
Las directrices para el tratamiento del cáncer de ovario revisadas en 2017 por la Asociación Italiana de Oncología Médica (AIOM) recomiendan considerar seis ciclos de bevacizumab en combinación con carboplatino-paclitaxel, seguidos de una monoterapia de mantenimiento para el tratamiento de primera línea de las mujeres con carcinoma de ovario de alto grado después de una cirugía de citorreducción tanto óptima (recomendación débil) como no óptima (recomendación fuerte) . En segunda línea, se puede considerar bevacizumab en aquellas pacientes que no hayan sido tratadas previamente con él.
Inhibidores de PARP
La reparación del daño en el ADN es esencial para el mantenimiento de la integridad genómica. Las proteínas codificadas por los genes BRCA1 y BRCA2 participan en la reparación de las roturas de doble cadena del ADN. La pérdida de función de estos genes, comúnmente asociada al cáncer de ovario, hace que las células cancerosas sean más dependientes de los procesos alternativos de reparación del ADN, como la reparación del ADN de cadena simple. La PARP es un componente esencial de la reparación del ADN de cadena única, y su inhibición impide que las células cancerosas con función BRCA deficiente reparen el daño en el ADN inducido por la quimioterapia, haciéndolas más vulnerables a los agentes citotóxicos, un concepto conocido en oncología como letalidad sintética.
La eficacia de olaparib como terapia de mantenimiento se ha demostrado en ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase II (Estudio 19) y de fase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) . En el Estudio 19, realizado en 265 pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado, sensible al platino y en recaída, la monoterapia con olaparib 400 mg dos veces al día (formulación de cápsula oral) se asoció a una mediana de la SLP significativamente más larga en comparación con el placebo (8,4 meses frente a 4,8 meses; HR de progresión o muerte, 0,35; IC del 95%, 0,25-0,49; P < 0,001) . No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la SG. Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia en el grupo tratado con olaparib incluyeron náuseas, fatiga, vómitos y anemia, que fueron en su mayoría de grado 1 o 2. Un análisis preplanificado de los datos del Estudio 19 según el estado de la mutación BRCA mostró que las pacientes con cáncer de ovario seroso recidivante sensible al platino con una mutación BRCA tenían más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con olaparib . En el grupo con mutación BRCA, la mediana de la SLP fue de 11,2 meses en las pacientes tratadas con olaparib y de 4,3 meses en las que recibieron placebo (HR: 0,18; IC 95%, 0,10-0,31; P < 0,0001). También se analizó la mediana de tiempo hasta el primer tratamiento posterior o la muerte (TFST) y la mediana de tiempo hasta el segundo tratamiento posterior o la muerte (TSST) y fueron, respectivamente, de 15,6 meses (olaparib) frente a 6,2 meses (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001), y de 23,8 meses frente a 15,2 meses (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) en las pacientes con una mutación BRCA. Un análisis final de la SG tras la muerte de 203 (77%) de las 265 pacientes del Estudio 19, después de más de 5 años de seguimiento, reveló una mayor SG de las pacientes con mutación BRCA que recibieron tratamiento de mantenimiento con olaparib, pero las diferencias entre los grupos no alcanzaron significación estadística . La exposición a largo plazo a olaparib no se asoció a informes de seguridad inesperados. La eficacia de olaparib (300 mg, dos veces al día, en tabletas) como terapia de mantenimiento se ha confirmado aún más en el ensayo SOLO 2/ENGOT-Ov21, en el que participaron 295 pacientes con cáncer de ovario con mutación BRCA, sensibles al platino, que habían recibido al menos dos líneas de quimioterapia previa. Basándose en los datos del Estudio 19 y del ensayo SOLO 2/ENGOT-Ov21, las directrices italianas de la AIOM de 2017 para el tratamiento del carcinoma de ovario afirman que olaparib puede considerarse tras la quimioterapia como terapia de mantenimiento en mujeres con mutaciones BRCA .
Pronto estarán disponibles otros dos inhibidores de PARP: niraparib, aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en noviembre de 2017, y rucaparib (el procedimiento de aprobación de la EMA está en curso). Niraparib se evaluó en el ensayo de fase III ENGOT-OV16/NOVA en 553 mujeres con cáncer de ovario recurrente sensible al platino y demostró mejorar la SLP de forma sustancial y significativa frente a placebo, independientemente de la presencia o ausencia de mutaciones en la línea germinal del BRCA o del estado de deficiencia de recombinación homóloga (DRH), lo que amplía el potencial de la inhibición de la PARP más allá de los cánceres con mutaciones en el BRCA . Rucaparib también se evaluó en ensayos en los que las pacientes se clasificaron según la presencia o ausencia de mutaciones BRCA y el estado de HRD. En el ensayo de fase III ARIEL 3, rucaparib mejoró significativamente la SLP en comparación con el placebo en pacientes con cáncer de ovario que habían logrado una respuesta a la quimioterapia basada en el platino, independientemente del estado de mutación del BRCA o del estado de DRH . En general, estos hallazgos proporcionan un apoyo adicional al potencial de la inhibición de PARP en el entorno de mantenimiento. Con respecto a la selección de la terapia más adecuada, es probable que las pruebas diagnósticas complementarias y la disponibilidad de recursos desempeñen un papel fundamental.