I denne undersøgelse viste vi for første gang, at Hct, Hb og RBC’er var forbundet med vaskulær funktion og vaskulær struktur hos mænd. Justeret odds ratio for at være i den lave tertil af NID var signifikant højere i grupperne < 42,9 % og ≥ 49,0 % Hct. Justeret odds ratio for at være i den lave tertil af NID var signifikant højere i < 13 g/dL Hb-gruppen, 14,0-14,9 g/dL Hb-gruppen og ≥ 17,0 g/dL Hb-gruppen. Justeret odds ratio for at være i den lave tertil af NID var signifikant højere i grupperne < 4,19 × 106/μL og ≥ 5,40 × 106/μL RBC’er. Desuden var justeret odds ratio for at være i den lave tertil af brachial IMT signifikant lavere i < 39,9 % Hct-grupperne end i 46,0-48,9 % Hct-gruppen. Justeret odds ratio for at være i den lave tertil af brachial IMT var signifikant lavere i < 14,9 g/dL Hb-grupperne end i 16,0-16,9 g/dL Hb-gruppen. Hct på 42,0-49,4 %, Hb på 14,7-16,8 g/dL og RBC’er på 4,82-5,24 × 106/μL kan være de optimale målniveauer for opretholdelse af vaskulær funktion og vaskulær struktur.
I den foreliggende undersøgelse var Hct på 42,0-49,4 % bedst ud fra aspektet af vaskulær glat muskelfunktion. Flere undersøgelser har vist, at høje Hct-niveauer var forbundet med en øget risiko for kardiovaskulær sygdom1,2,3. På den anden side er forholdet mellem lave Hct-niveauer og kardiovaskulær sygdom kontroversielt. Gagnon et al. viste, at der var J- eller U-formede sammenhænge mellem Hct og morbiditet og mortalitet i forbindelse med kardiovaskulære hændelser1. Efter justering for risikofaktorer var der en signifikant øget risiko for kardiovaskulær sygdom i gruppen med høj Hct, men ikke i gruppen med lav Hct hos mænd. Gotoh et al. viste, at lave Hct-niveauer var forbundet med hæmorrhagisk slagtilfælde3. Virkningerne af Hct, Hb og RBC’er på vaskulær funktion og vaskulær struktur er uklare. I den foreliggende undersøgelse viste vi, at både lave og høje niveauer af Hct, Hb og RBC’er var forbundet med vaskulær glat muskeldysfunktion. Vosseler et al. viste, at blodets viskositet, som blev beregnet ved hjælp af konto Hct og plasmaproteiner, var negativt korreleret med FMD hos patienter uden koronararteriesygdom, mens der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem blodets viskositet og FMD hos patienter med ateroklerose15. Diskrepansen i resultatet af vores undersøgelse og resultaterne af tidligere undersøgelser vedrørende forholdet mellem vaskulær funktion og hæmatokrit skyldes det forskellige antal forsøgspersoner og de forskellige karakteristika ved forsøgspersonerne. Antallet af forsøgspersoner var større i den foreliggende undersøgelse end i de tidligere undersøgelser. Vores undersøgelsesdeltagere blev indskrevet fra en generel befolkning, herunder patienter med kardiovaskulær sygdom. Interessant nok viste Giannattasio et al., at akutte fald i Hct fra 39,9 ± 0,8 % til 37,1 ± 0,4 % og Hb fra 13,3 ± 0,3 til 12,2 ± 0,4 g/dL efter fjernelse af 500 mL blod og infusion af 500 mL saltvand forringede den vaskulære funktion hos patienter med hæmokromatose16. Hos personer med Hct på < 48,9 % var Hct positivt korreleret med FMD og NID, og Hct var en uafhængig prædiktor for NID. Disse resultater tyder på, at forsøgspersoner med høje eller lave niveauer af Hct, Hb og RBC’er har en høj risiko for vaskulær dysfunktion og prognostisk åreforkalkning.
Der postuleres nogle mulige mekanismer, der ligger til grund for forbindelsen mellem lav Hct og vaskulær glat muskelfunktion. Det er muligt, at iltleveringsdynamikken på hæmoglobin- og hæmatokritniveauerne er forbundet med vaskulær funktion. Thorling et al. viste, at Hct korrelerede positivt med vævsspænding af ilt selv inden for normale intervaller af Hct-niveauer, hvilket tyder på, at et fald i Hct fører til et fald i iltforsyningen til vævene17. Takemoto et al. viste, at hypoxi mindskede ekspressionen af endothelial NO-syntase (eNOS) via aktivering af Rho-associeret kinase18. Kronisk hypoxi påvirker endotheldysfunktion via stigninger i inflammation og oxidativ stress19,20. Flere undersøgelser viste, at Hct korrelerede signifikant med viskositet21,22. Hct er en af de vigtigste faktorer, der påvirker blodets viskositet. Desuden regulerer blodets viskositet shear stress, som er en inducerende faktor for NO-produktion fra endothelet. Martini et al. viste, at dyr med øget Hct havde øgede plasma nitrat/nitrit-koncentrationer sammenlignet med dem hos kontroldyr og hos eNOS knockout-mus gennem en stigning i blodviskositeten22. Disse resultater tyder på, at et lavt Hct-niveau er skadeligt for den vaskulære funktion.
Der er postuleret nogle mulige mekanismer, der ligger til grund for forbindelsen mellem for højt Hct-niveau og dysfunktion af den glatte vaskulære muskulatur. Lewis et al. viste, at patienter med overdreven erythrocytose forårsaget af kronisk bjergsyge hos højlandspatienter i Andesbjergene havde endotheldysfunktion, som var delvist reversibel under ilteinhalation, hvilket tyder på, at kronisk hypoxi kan inducere endotheldysfunktion hos patienter med overdreven erythrocytose23. Desuden inducerede høj blodviskositet forårsaget af høje niveauer af Hct såvel som lav blodviskositet forårsaget af lave niveauer af Hct lav vævsspænding af ilt. I henhold til Hagen-Poiseuille-loven afhænger blodgennemstrømningen af blodets viskositet og karradius. Den samlede perifere vaskulære modstand er bestemt af blodets viskositet og hjertekapaciteten. Fowler et al. viste, at høj viskositet forårsagede lavt hjertevolumen24. Disse resultater tyder på, at høje Hct-niveauer kan fremkalde vævsspænding af ilt ved høj perifer vaskulær modstand og lavt cardiac output. Disse resultater tyder også på, at et højt Hct-niveau kan være en af faktorerne for vaskulær dysfunktion.
Det er blevet vist, at RBC’er direkte påvirker endotelfunktionen via eNOS/NO-vejen og NOS-lignende bioaktivitet og produktionen af reaktive oxygenarter25,26,27. Cortese-Krott et al. viste, at RBC’er indeholdt eNOS og producerede NO hos raske personer såvel som hos patienter med koronararteriesygdom, og at FMD korrelerede signifikant med ekspressionen af eNOS og eNOS-aktiviteten i RBC’er hos disse personer25. Desuden viste Zhou et al. nye mekanismer, hvorved endotelfunktionen blev forringet ved type 2-diabetes mellitus gennem aktivering af RBC arginase 1 og øget produktion af reaktive oxygenarter27. Disse resultater tyder på, at RBC-funktionen i sig selv spiller en vigtig rolle i patogenese, vedligeholdelse og udvikling af åreforkalkning gennem regulering af vaskulær funktion, hvilket fører til kardiovaskulær sygdom og kardiovaskulære hændelser. Desværre havde vores undersøgelse ingen oplysninger om RBC’ernes funktion, såsom eNOS/NO-vejen, NOS-lignende aktivitet og oxidativ stress. Vurdering af RBC-funktionen ville gøre det muligt at drage mere specifikke konklusioner om RBC’ernes rolle i den vaskulære funktion ud over antallet af RBC’er.
Enkeligt vurderes NID ved brachialarteriernes respons på sublingual indgivelse af nitroglycerin. Vi mener imidlertid, at det vaskulære respons på eksogent NO afspejler den vaskulære glatte muskelfunktion, da NO i sidste ende virker på vaskulære glatte muskelceller. NID er faktisk blevet anvendt i vid udstrækning som en indikator for vaskulær glat muskelfunktion. Flere forskere har vist, at vaskulær respons på salpetersyre, herunder nitroglycerin, afspejler vaskulær glat muskelfunktion i brachialarterien og koronararterien hos mennesker og i den isolerede aortaarterie hos forsøgsdyr28,29,30. Det er blevet vist, at NID er nedsat hos patienter med flere kardiovaskulære risikofaktorer, og at det tjener som en uafhængig prædiktor for kardiovaskulære hændelser12,31. Vi mener, at reduktion i vaskulær glat muskulær respons vurderet ved NID også kan defineres som vaskulær glat muskulær dysfunktion.
For nylig har nogle forsøg vist, at patienter med type 2-diabetes mellitus, der fik en inhibitor af natrium-glukose cotransporter 2 som supplement til konventionel behandling, havde signifikant lavere kardiovaskulær morbiditet og mortalitet end patienter med type 2-diabetes mellitus, der fik placebo som supplement til konventionel behandling32,33,34. EMPA-REG OUTCOME-forsøget viste, at ændringer i Hct (stigning på 5,0 ± 5,3 % fra baseline på 41,3 ± 5,7 %) og Hb (stigning på 0,8 ± 1,3 g/dL fra baseline på 13,5 ± 1,5 g/dL) inden for normale intervaller kan være vigtige mediatorer for den empagliflozin-inducerede reduktion i forekomsten af kardiovaskulære hændelser, herunder kardiovaskulær mortalitet35. I den foreliggende undersøgelse var Hct positivt korreleret med FMD og NID hos forsøgspersoner med Hct < 48,9 %, hvilket var en uafhængig variabel for NID i multivariat analyse. Desuden kan et Hct-niveau på 42,0-49,4 %, et Hb-niveau på 14,7-16,8 g/dL og et RBC-niveau på 4,82-5,24 × 106/μL være de optimale målniveauer for opretholdelse af den vaskulære funktion. En stigning i Hct-niveauet op til 49,4 % kan reducere forekomsten af kardiovaskulære hændelser.
I den foreliggende undersøgelse var det justerede odds ratio for at være i den lave tertil af brachial IMT signifikant lavere i < 37.0% Hct-gruppe og 37,0-39,9% Hct-gruppe end i 46,0-48,9% Hct-gruppe og var signifikant lavere i < 13,9 g/dL Hb-grupperne og 14,0-14,9 g/dL Hb-gruppe end i 16,0-16,9 g/dL Hb-gruppe. Justeret odds ratio for at være i den lave tertil af baPWV var signifikant lavere i niveau < 3,80 × 106/μL RBCs-gruppen og 4,60-4,99 × 106/μL RBCs-gruppen end i 5,00-5,39 × 106/μL RBCs-gruppen. Lee et al. viste, at carotis IMT korrelerede positivt med blodets viskositet og Hct. I deres undersøgelse var blodviskositet en uafhængig variabel for carotis-IMT i multivariat analyse, mens Hct ikke var en uafhængig variabel for carotis-IMT5. Kawamoto et al. viste, at Hb-niveauerne ikke var forbundet med baPWV hos mænd36. Desværre er forholdet mellem Hct, Hb og RBC’er og vaskulær struktur også kontroversielt. Hct’s, Hb’s og RBC’s rolle i vaskulær struktur skal i fremtiden bekræftes i store kliniske forsøg.
I den foreliggende undersøgelse havde grupperne med høje niveauer af Hct, Hb og RBC’er vaskulær glat muskulaturdysfunktion, men ikke unormal vaskulær struktur. Det er velkendt, at ændring af den vaskulære funktion sker før ændringer i den vaskulære struktur. Desværre havde vi ingen oplysninger om varigheden af de høje niveauer af Hct, Hb og RBC’er. Kohortestudier har vist, at et højt Hct-niveau i sig selv var forbundet med en øget risiko for kardiovaskulær sygdom1,2,3. NID kan være en mere følsom markør end brachial IMT eller baPWV for kardiovaskulær sygdom hos personer med høje niveauer af Hct og Hb.
Vores undersøgelse har en række begrænsninger. For det første er denne undersøgelse et tværsnitsdesign. Derfor kan vi ikke definere årsagssammenhænge mellem Hct, Hb og RBC’er med vaskulær dysfunktion og unormal vaskulær struktur. Der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte virkningerne af ændringer i niveauerne af Hct, Hb og RBC’er på vaskulær funktion og struktur i langsigtede opfølgningsperioder ved hjælp af et prospektivt undersøgelsesdesign. For det andet evaluerede vi sammenhængen mellem Hct, Hb og RBC’er med vaskulær funktion og struktur kun hos mænd. Det er velkendt, at menstruationsblødning påvirker niveauerne af Hct, Hb og RBC’er. Vi havde ingen oplysninger om menstruationscyklus, da vi målte vaskulær funktion og struktur. Derfor udelukkede vi kvinder som undersøgelsespersoner. Der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte sammenhængen mellem niveauerne af Hct, Hb og RBC’er med vaskulær funktion og struktur hos kvinder, herunder præmenopausale kvinder, samt mænd efter justering af menstruationscyklus. For det tredje definerede vi vaskulær dysfunktion vurderet ved FMD og den, der er vurderet ved NID, som lave tertiler af FMD og NID. Anvendelse af kriterier for vaskulær dysfunktion er en bedre måde at beregne odds ratio på. Der er imidlertid ikke fastlagt diagnostiske kriterier for endotheldysfunktion vurderet ved FMD og dysfunktion af glat vaskulær muskulatur vurderet ved NID. Derfor anvendte vi lave tertiler af FMD og NID som vaskulær dysfunktion til beregning af odds ratio.