4. Diskussion
Til behandling af metastatisk prostatakræft findes der fire typer androgen deprivationsbehandling (ADT), herunder simpel orkidectomi, LHRH-agonister, anti-androgener og gonadotropinfrigivende hormon (GnRH)-antagonister.16 Blandt disse betragtes LHRH-agonister primært som første linje i ADT-behandlingen, siden den blev introduceret i begyndelsen af 1980’erne17 . I det mekanistiske syn på ADT på prostatakræft er optimal testosteronkontrol det vigtige spørgsmål hos patienter, der modtager ADT.18 Selv om disse midler er en alternativ terapeutisk modalitet til kirurgisk kastration med lignende samlede overlevelsesfordele, er suboptimal testosteronkontrol den kritiske ulempe hos et betydeligt antal patienter.18, 19, 20, 21, 22, 23 Oefelein et al21 rapporterede f.eks., at 13 % af de prostatakræftpatienter (PCa), der blev behandlet med LHRH-agonister, ikke opnåede et kastratniveau af testosteron (20 ng/dL). I tværsnitsundersøgelsen af Morote et al.23 opnåede ca. 11 % af de avancerede PCa-patienter, der blev behandlet med LHRH-agonister, i sidste ende ikke det kastrerede testosteronniveau. I denne henseende kan nogle patienter, der har fået tilbagefald af sygdommen efter indledende behandling med LHRH-agonister, i betydelig grad vise klinisk og biokemisk respons på kirurgisk kastration. F.eks. viste en nyere rapport, at to CRPC-patienter, som var resistente over for LHRH-agonister, viste gode reaktioner på bilateral orkiektomi, hvilket resulterede i fald i serum-PSA og klinisk forbedring24 . Der er dog stadig kun få beviser for de potentielle fordele ved kirurgisk kastration hos de patienter, der er resistente over for medicinsk kastration.
I den foreliggende undersøgelse var en vigtig observation, at respondergruppen (ca. 50 % af patienterne) viste tidsudskydelse af docetaxelbehandling med reducerende mønster af PSA efter bilateral orkiektomi sammenlignet med nonrespondergruppen. Dette betyder, at kirurgisk kastration kan være effektiv til at kontrollere sygdomsstatus hos nogle CRPC-patienter, som er resistente over for indledende ADT. I lighed med vores resultater er der potentielle hypoteser til at forklare de gavnlige virkninger af kirurgisk kastration hos de patienter, der er refraktære over for initial ADT. For det første kan nogle patienter, der er resistente over for LHRH-agonister, ikke opnå kastrat-testosteronniveauer efter tilstrækkelig lang behandlingstid på grund af ukendte mekanismer i hypothalamo-hypofyse-gonadalaksen.13 For det andet har andre patienter, der er resistente over for LHRH-agonister, serumtestosteronniveauer, der pr. definition er nedsat til kastrationsniveauer; testosteron kan dog ikke nedsættes tilstrækkeligt lavt under klinisk hormonrefraktære tilstande. Derfor kan utilstrækkelig reduktion af serumtestosteron muligvis opregulere ekspressionen af androgenreceptoren og dens målgener og i sidste ende stimulere de onkogene signalveje på trods af det lave niveau af serumtestosteron.25 For det tredje kan de resterende Leydigceller i hormonbehandlingsinducerede atrofiske testikler fungere som funktionelle enheder, som er ansvarlige for testosterongenopblussen og for den fejlslagne LHRH-agonistbehandling. Faktisk var Leydigcellehyperplasi et dårligt prædiktivt tegn for behandlingsrespons på LHRH-agonister i undersøgelsen af Olaopa et al.24 De bemærkede, at to patienter viste et betydeligt respons på bilateral orkiektomi med henblik på fjernelse af Leydigceller, mens en patient, der havde små mængder Leydigceller, viste et dårligt respons på kirurgisk kastration.24
En anden vigtig observation var, at responder-populationen præsenterede et reduktionsmønster af serumtestosteronniveauer efter bilateral orkiektomi, mens nonresponder-populationen viste opreguleringstendens selv efter kirurgisk kastration. Fordi testosteronniveauerne hos både responders og nonresponders var lavere end 20 ng/dL efter indledende ADT, kan tidligere beskrevne hypoteser relateret til suboptimale kastrationsniveauer og Leydig-cellehyperplasi ikke forklare resultaterne. I stedet foreslog Mostaghel et al26 for nylig, at intraprostatiske androgener og deres målgenekspression kan være den potentielle mekanisme for de utilstrækkelige responser på medicinsk ADT på trods af de kastrerede serumtestosteronniveauer. Det vil sige, at medicinsk kastration, der er afhængig af serumtestosteron, ikke fuldt ud kan repræsentere androgenstatus i det kræftbærende prostatavæv. De antog, at en suboptimal reduktion af intraprostatisk testosteron og den deraf følgende aktivering af androgenregulerede gener kan få prostatakræftceller til at tilpasse sig til at overleve i et mikromiljø med lavt testosteronindhold.26 Gregory et al.27 foreslog også, at metabolisk tilpasning af prostatakræftceller kan bidrage til resistens over for hormonbehandlinger, og at der derfor bør kræves en terapeutisk strategi, der i væsentlig grad undertrykker den tumorale androgenaktivitet.27 I denne sammenhæng mener vi, at kirurgisk kastration kan overvejes som en potentiel terapeutisk mulighed forud for docetaxelbehandling hos metastaserede CRPC-patienter, som er resistente over for initial ADT, især med kastrerede serumtestosteronniveauer. For at opnå den optimale kliniske effekt ved kirurgisk kastration hos disse patienter bør der udvikles nye værktøjer til måling af intraprostatisk androgenstatus for at udvælge passende patienter.
Vi bør anerkende flere kritiske begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. For det første har vores undersøgelse en retrospektiv karakter med et lille antal tilfælde. For det andet kan vi ikke tilbyde de patologiske data til at repræsentere status for Leydig-celler eller intraprostatisk androgen med dets målgener på molekylært niveau. Endelig kan vi ikke klart forklare den heterogenitet i behandlingssvarene på bilateral orkiektomi, der er observeret mellem responders og nonresponders. Ikke desto mindre fremhæver vores undersøgelse den kliniske effektivitet af kirurgisk kastration ved bilateral orkiektomi hos nogle CRPC-patienter, der er resistente over for initial ADT, og giver de potentielle mekanismer for disse fænomener.
Sammenfattende belyser vores resultater på trods af det begrænsede antal patienter til statistisk analyse igen de kliniske fordele ved kirurgisk kastration ved bilateral orkiektomi forud for systemisk kemoterapi hos nogle CRPC-patienter efter initial hormonbehandling. Yderligere histopatologisk analyse med et stort antal tilfælde er nødvendig for at understøtte vores foreløbige resultater.