4. Discusión
Para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico, existen cuatro tipos de terapia de privación de andrógenos (TDA), que incluyen la orquidectomía simple, los agonistas de la LHRH, los antiandrógenos y los antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH).16 Entre ellos, los agonistas de la LHRH se consideran principalmente la terapia de primera línea de la TAD desde que se introdujo por primera vez a principios de la década de 1980.17 Desde el punto de vista mecánico de la TAD en el cáncer de próstata, el control óptimo de la testosterona es la cuestión importante en los pacientes que reciben TAD.18 Aunque estos agentes son una modalidad terapéutica alternativa a la castración quirúrgica con beneficios de supervivencia global similares, el control subóptimo de la testosterona es el inconveniente crítico en un número significativo de pacientes.18, 19, 20, 21, 22, 23 Por ejemplo, Oefelein et al21 informaron de que el 13% de los pacientes con cáncer de próstata (CaP) tratados con agonistas de la LHRH no lograron alcanzar el nivel de castrado de testosterona (20 ng/dL). En el estudio transversal de Morote et al23 , aproximadamente el 11% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado tratados con agonistas de la LHRH no alcanzaron finalmente los niveles de testosterona castrados. En este sentido, algunos pacientes que presentan una recaída de la enfermedad tras el tratamiento inicial con agonistas de la LHRH pueden mostrar de forma significativa las respuestas clínicas y bioquímicas a la castración quirúrgica. Por ejemplo, un reciente informe de un caso demostró que dos pacientes con CPRC resistentes a los agonistas de la LHRH mostraron buenas respuestas a la orquiectomía bilateral, lo que dio lugar a descensos del PSA sérico y a una mejora clínica.24 Sin embargo, todavía hay pocas pruebas de los beneficios potenciales de la castración quirúrgica en los pacientes que son resistentes a la castración médica.
En el presente estudio, una observación clave fue que el grupo que respondió (aproximadamente el 50% de los pacientes) mostró el retraso del tratamiento con docetaxel con un patrón de reducción del PSA después de la orquiectomía bilateral en comparación con el grupo que no respondió. Esto significa que la castración quirúrgica puede ser eficaz para controlar el estado de la enfermedad en algunos pacientes con CPRC que son resistentes a la TAD inicial. Al igual que nuestros resultados, existen posibles hipótesis para explicar los efectos beneficiosos de la castración quirúrgica en los pacientes refractarios a la TAD inicial. En primer lugar, es posible que algunos pacientes resistentes a los agonistas de la LHRH no alcancen los niveles de testosterona de castración tras una duración suficiente del tratamiento por mecanismos desconocidos en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal.13 En segundo lugar, otros pacientes resistentes a los agonistas de la LHRH presentan niveles de testosterona sérica disminuidos hasta los niveles de castración por definición; sin embargo, la testosterona no puede disminuir lo suficiente en estados clínicamente refractarios a las hormonas. Por lo tanto, una reducción insuficiente de la testosterona sérica puede regular al alza la expresión del receptor de andrógenos y sus genes diana y, finalmente, estimular las vías de señalización oncogénica a pesar del bajo nivel de testosterona sérica.25 En tercer lugar, las células de Leydig residuales en los testículos atróficos inducidos por el tratamiento hormonal pueden actuar como unidades funcionales, que son responsables del resurgimiento de la testosterona y del fracaso del tratamiento con agonistas de la LHRH. De hecho, la hiperplasia de células de Leydig fue un signo predictivo pobre para la respuesta al tratamiento de agonistas de LHRH en el estudio de Olaopa et al.24 Observaron que dos pacientes demostraron una respuesta sustancial a la orquiectomía bilateral para la ablación de las células de Leydig, mientras que un paciente que tenía pequeñas cantidades de células de Leydig mostró una respuesta pobre a la castración quirúrgica.24
Otra observación importante fue que la población respondedora presentó un patrón de reducción de los niveles séricos de testosterona después de la orquiectomía bilateral, mientras que la población no respondedora demostró una tendencia al alza incluso después de la castración quirúrgica. Dado que los niveles de testosterona tanto de los respondedores como de los no respondedores eran inferiores a 20 ng/dL después de la TAD inicial, las hipótesis descritas anteriormente relacionadas con los niveles de castración subóptimos y la hiperplasia de las células de Leydig no pueden explicar los resultados. En cambio, Mostaghel et al26 sugirieron recientemente que los andrógenos intraprostáticos y la expresión de sus genes diana pueden ser el mecanismo potencial de las respuestas insuficientes de la ADT médica a pesar de los niveles de testosterona sérica castrados. Es decir, la castración médica dependiente de la testosterona sérica no puede representar plenamente el estado de los andrógenos dentro del tejido prostático que alberga el cáncer. La hipótesis es que la reducción subóptima de la testosterona intraprostática y la activación resultante de los genes regulados por los andrógenos pueden hacer que las células del cáncer de próstata se adapten para sobrevivir en un microentorno de baja testosterona.26 Gregory et al27 también sugirieron que la adaptación metabólica de las células del cáncer de próstata puede contribuir a la resistencia a los tratamientos hormonales y, por lo tanto, debería ser necesaria una estrategia terapéutica para reprimir sustancialmente la actividad androgénica tumoral.27 En este contexto, creemos que la castración quirúrgica puede considerarse una opción terapéutica potencial antes del tratamiento con docetaxel en los pacientes con CPRC metastásico que son resistentes a la TAD inicial, especialmente con niveles séricos de testosterona castrados. Para lograr una eficacia clínica óptima mediante la castración quirúrgica en estos pacientes, deben desarrollarse nuevas herramientas para medir el estado androgénico intraprostático con el fin de seleccionar a los pacientes adecuados.
Debemos reconocer varias limitaciones críticas en el presente estudio. En primer lugar, nuestro estudio tiene un carácter retrospectivo con un pequeño número de casos. En segundo lugar, no podemos ofrecer los datos patológicos para representar el estado de las células de Leydig o del andrógeno intraprostático con sus genes diana a nivel molecular. Por último, no podemos explicar claramente la heterogeneidad en las respuestas al tratamiento de la orquiectomía bilateral observada entre los respondedores y los no respondedores. No obstante, nuestro estudio pone de manifiesto la eficacia clínica de la castración quirúrgica mediante orquiectomía bilateral en algunos pacientes con CPRC resistentes a la TAD inicial, y proporciona los posibles mecanismos de estos fenómenos.
En resumen, a pesar del limitado número de pacientes para el análisis estadístico, nuestros resultados arrojan luz de nuevo sobre los beneficios clínicos de la castración quirúrgica mediante orquiectomía bilateral antes de la quimioterapia sistémica en algunos pacientes con CPRC tras la terapia hormonal inicial. Se requieren más análisis histopatológicos con un gran número de casos para apoyar nuestros resultados preliminares.