En el presente estudio, demostramos por primera vez que el Hct, la Hb y los glóbulos rojos se asocian con la función vascular y la estructura vascular en los hombres. La odds ratio ajustada de estar en el tertil bajo de NID fue significativamente mayor en los grupos de < 42,9% y ≥ 49,0% de Hct. La odds ratio ajustada de estar en el tertil bajo de NID fue significativamente mayor en el grupo de < 13 g/dl de Hb, en el grupo de 14,0-14,9 g/dl de Hb y en el grupo de ≥ 17,0 g/dl de Hb. La odds ratio ajustada de estar en el tertil bajo de NID fue significativamente mayor en los grupos < 4,19 × 106/μL y ≥ 5,40 × 106/μL RBCs. Además, la odds ratio ajustada de estar en el tertil bajo del GIM braquial fue significativamente menor en los grupos de < 39,9% de Hct que en el grupo de 46,0-48,9% de Hct. La odds ratio ajustada de estar en el tertil bajo del GIM braquial fue significativamente menor en los grupos de < 14,9 g/dl de Hb que en el grupo de 16,0-16,9 g/dl de Hb. Una Hct de 42,0-49,4%, una Hb de 14,7-16,8 g/dL y unos GR de 4,82-5,24 × 106/μL pueden ser los niveles óptimos para el mantenimiento de la función y la estructura vascular.
En el presente estudio, una Hct de 42,0-49,4% fue la mejor desde el punto de vista de la función del músculo liso vascular. Varios estudios han demostrado que los niveles elevados de Hct se asociaban a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular1,2,3. Por otro lado, la relación entre los niveles bajos de Hct y la enfermedad cardiovascular es controvertida. Gagnon et al. demostraron que existían relaciones en forma de J o de U entre el Hct y la morbilidad y mortalidad por eventos cardiovasculares1. Tras el ajuste de los factores de riesgo, había un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular en el grupo de Hct alto, pero no en el grupo de Hct bajo en los hombres. Gotoh et al. demostraron que los niveles bajos de Hct se asociaban con el ictus hemorrágico3. Los efectos del Hct, la Hb y los glóbulos rojos sobre la función y la estructura vascular no están claros. En el presente estudio, demostramos que tanto los niveles bajos como los altos de Hct, Hb y glóbulos rojos se asociaban a la disfunción del músculo liso vascular. Vosseler et al. demostraron que la viscosidad de la sangre, que se calculó utilizando la Hct de la cuenta y las proteínas plasmáticas, se correlacionaba negativamente con la DMF en pacientes sin enfermedad arterial coronaria, mientras que no había una relación significativa entre la viscosidad de la sangre y la DMF en pacientes con aterosclerosis15. La discrepancia en el resultado de nuestro estudio y los resultados de estudios anteriores en cuanto a la relación entre la función vascular y el hematocrito se debe al diferente número de sujetos y a las diferentes características de los mismos. El número de sujetos fue mayor en el presente estudio que en los anteriores. Los participantes de nuestro estudio procedían de una población general que incluía pacientes con enfermedades cardiovasculares. Curiosamente, Giannattasio et al. demostraron que los descensos agudos de la Hct de 39,9 ± 0,8% a 37,1 ± 0,4% y de la Hb de 13,3 ± 0,3 a 12,2 ± 0,4 g/dL, tras la extracción de 500 mL de sangre y la infusión de 500 mL de suero salino, deterioraban la función vascular en pacientes con hemocromatosis16. En sujetos con Hct de < 48,9%, el Hct se correlacionó positivamente con la FMD y el NID y el Hct fue un predictor independiente del NID. Estos hallazgos sugieren que los sujetos con niveles altos o bajos de Hct, Hb y RBC tienen un alto riesgo de disfunción vascular y aterosclerosis de pronóstico.
Se postulan algunos posibles mecanismos subyacentes a la asociación de la Hct baja con la función del músculo liso vascular. Es posible que la dinámica del suministro de oxígeno a los niveles de hemoglobina y hematocrito esté asociada a la función vascular. Thorling et al. demostraron que el Hct se correlacionaba positivamente con la tensión tisular de oxígeno incluso dentro de los rangos normales de los niveles de Hct, lo que sugiere que una disminución del Hct conduce a una disminución del suministro de oxígeno a los tejidos17. Takemoto et al. demostraron que la hipoxia disminuía la expresión de la NO sintasa endotelial (eNOS) a través de la activación de la quinasa asociada a Rho18. La hipoxia crónica afecta a la disfunción endotelial a través del aumento de la inflamación y el estrés oxidativo19,20. Varios estudios han demostrado que la Hct está significativamente correlacionada con la viscosidad21,22. La Hct es uno de los factores más importantes que afectan a la viscosidad de la sangre. Además, la viscosidad sanguínea regula el estrés de cizallamiento, que es un inductor de la producción de NO del endotelio. Martini et al. demostraron que los animales con un aumento de la Hct presentaban mayores concentraciones plasmáticas de nitrato/nitrito en comparación con las de los animales de control y las de los ratones knockout para la eNOS a través de un aumento de la viscosidad sanguínea22. Estos hallazgos sugieren que un nivel bajo de Hct es perjudicial para la función vascular.
Se postulan algunos posibles mecanismos subyacentes a la asociación de una Hct excesivamente alta con la disfunción del músculo liso vascular. Lewis et al. demostraron que los pacientes con eritrocitosis excesiva causada por el mal de montaña crónico en montañeses andinos tenían una disfunción endotelial que era parcialmente reversible durante la inhalación de oxígeno, lo que sugiere que la hipoxia crónica puede inducir una disfunción endotelial en pacientes con eritrocitosis excesiva23. Además, la alta viscosidad de la sangre causada por niveles altos de Hct, así como la baja viscosidad de la sangre causada por niveles bajos de Hct, indujeron una baja tensión tisular de oxígeno. Según la ley de Hagen-Poiseuille, el flujo sanguíneo depende de la viscosidad de la sangre y del radio de los vasos. La resistencia vascular periférica total está especificada por la viscosidad sanguínea y el gasto cardíaco. Fowler et al. demostraron que una viscosidad elevada provocaba un bajo gasto cardíaco24. Estos resultados sugieren que los niveles elevados de Hct pueden inducir una tensión tisular de oxígeno mediante una resistencia vascular periférica elevada y un gasto cardíaco bajo. Estos hallazgos también sugieren que un nivel elevado de Hct puede ser uno de los factores de disfunción vascular.
Se ha demostrado que los glóbulos rojos afectan directamente a la función endotelial a través de la vía eNOS/NO y la bioactividad similar a la NOS y la producción de especies reactivas de oxígeno25,26,27. Cortese-Krott et al. demostraron que los glóbulos rojos contenían eNOS y producían NO en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad arterial coronaria, y que la DMF se correlacionaba significativamente con la expresión de eNOS y la actividad de eNOS en los glóbulos rojos de esos sujetos25. Además, Zhou et al. mostraron nuevos mecanismos por los que la función endotelial se veía alterada en la diabetes mellitus de tipo 2 a través de la activación de la arginasa 1 de los glóbulos rojos y el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno27. Estos hallazgos sugieren que la función de los glóbulos rojos per se desempeña un papel importante en la patogénesis, el mantenimiento y el desarrollo de la aterosclerosis a través de la regulación de la función vascular, lo que conduce a la enfermedad cardiovascular y a los eventos cardiovasculares. Desgraciadamente, nuestro estudio no disponía de información sobre la función de los glóbulos rojos, como la vía eNOS/NO, la actividad similar a la NOS y el estrés oxidativo. La evaluación de la función de los glóbulos rojos permitiría extraer conclusiones más específicas sobre el papel de los glóbulos rojos, además del número de glóbulos rojos, en la función vascular.
Simplemente, el NID se evalúa mediante la respuesta de la arteria braquial a la administración sublingual de nitroglicerina. Sin embargo, creemos que la respuesta vascular al NO exógeno refleja la función del músculo liso vascular, ya que el NO actúa finalmente sobre las células del músculo liso vascular. De hecho, el NID se ha utilizado ampliamente como indicador de la función del músculo liso vascular. Varios investigadores han demostrado que la respuesta vascular al ácido nítrico, incluida la nitroglicerina, refleja la función del músculo liso vascular en la arteria braquial y la arteria coronaria de los seres humanos y en la arteria aorta aislada de los animales de experimentación28,29,30. Se ha demostrado que la DNI está alterada en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular y que sirve como predictor independiente de eventos cardiovasculares12,31. Creemos que la reducción de la respuesta del músculo liso vascular evaluada por el NID también puede definirse como disfunción del músculo liso vascular.
Recientemente, algunos ensayos han demostrado que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 además del tratamiento convencional tuvieron tasas significativamente menores de morbilidad y mortalidad cardiovascular que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron un placebo además del tratamiento convencional32,33,34. El ensayo EMPA-REG OUTCOME demostró que los cambios en la Hct (aumento de 5,0 ± 5,3% respecto al valor inicial de 41,3 ± 5,7%) y la Hb (aumento de 0,8 ± 1,3 g/dl respecto al valor inicial de 13,5 ± 1,5 g/dl) dentro de los rangos normales podrían ser mediadores importantes de la reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares inducida por empagliflozina, incluida la mortalidad cardiovascular35. En el presente estudio, el Hct se correlacionó positivamente con la DMF y la ENI en los sujetos con Hct < 48,9%, que fue una variable independiente de la ENI en el análisis multivariante. Además, un nivel de Hct de 42,0-49,4%, un nivel de Hb de 14,7-16,8 g/dL y un nivel de RBC de 4,82-5,24 × 106/μL pueden ser los niveles óptimos para el mantenimiento de la función vascular. Un aumento del nivel de Hct hasta el 49,4% puede reducir la incidencia de eventos cardiovasculares.
En el presente estudio, la odds ratio ajustada de estar en el tertil bajo del GIM braquial fue significativamente menor en el grupo de < 37.0% de Hct y 37,0-39,9% de Hct que en el grupo de 46,0-48,9% de Hct y fue significativamente menor en los grupos de < 13,9 g/dl de Hb y 14,0-14,9 g/dl de Hb que en el grupo de 16,0-16,9 g/dl de Hb. La odds ratio ajustada de estar en el tertil bajo de baPWV fue significativamente menor en el grupo de nivel < 3,80 × 106/μL RBCs y 4,60-4,99 × 106/μL RBCs que en el grupo de 5,00-5,39 × 106/μL RBCs. Lee et al. demostraron que el GIM carotídeo se correlacionaba positivamente con la viscosidad sanguínea y el Hct. En su estudio, la viscosidad sanguínea era una variable independiente del GIM carotídeo en el análisis multivariante, mientras que el Hct no era una variable independiente del GIM carotídeo5. Kawamoto et al. demostraron que los niveles de Hb no se asociaban con el VPB en los hombres36. Lamentablemente, las relaciones de la Hct, la Hb y los GR con la estructura vascular también son controvertidas. El papel de la Hct, la Hb y los GR en la estructura vascular debe confirmarse en el futuro en grandes ensayos clínicos.
En el presente estudio, los grupos con niveles elevados de Hct, Hb y GR tenían disfunción del músculo liso vascular pero no una estructura vascular anormal. Es bien sabido que la alteración de la función vascular se produce antes que los cambios en la estructura vascular. Lamentablemente, no teníamos información sobre la duración de los niveles elevados de Hct, Hb y RBC. Los estudios de cohortes han demostrado que un nivel elevado de Hct per se se asociaba a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular1,2,3. El NID puede ser un marcador más sensible que el GIM braquial o el baPWV de la enfermedad cardiovascular en sujetos con niveles altos de Hct y Hb.
Nuestro estudio tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, este estudio tiene un diseño transversal. Por lo tanto, no podemos definir las relaciones causales de la Hct, la Hb y los GR con la disfunción vascular y la estructura vascular anormal. Se necesitan más estudios para confirmar los efectos de los cambios en los niveles de Hct, Hb y GR en la función y estructura vascular en períodos de seguimiento a largo plazo utilizando un diseño de estudio prospectivo. En segundo lugar, evaluamos las relaciones de la Hct, la Hb y los GR con la función y la estructura vascular sólo en los hombres. Es bien sabido que el sangrado menstrual afecta a los niveles de Hct, Hb y GR. No teníamos información sobre el ciclo menstrual al medir la función y la estructura vascular. Por lo tanto, excluimos a las mujeres como sujetos de estudio. Se necesitan más estudios para confirmar las relaciones de los niveles de Hct, Hb y GR con la función y la estructura vascular en las mujeres, incluidas las premenopáusicas, así como en los hombres tras el ajuste del ciclo menstrual. En tercer lugar, definimos la disfunción vascular evaluada por la FMD y la evaluada por la NID como terciles bajos de FMD y NID. El uso de criterios de disfunción vascular es una forma mejor de calcular la odds ratio. Sin embargo, no se han establecido criterios de diagnóstico para la disfunción endotelial evaluada por la FMD y la disfunción del músculo liso vascular evaluada por el NID. Por lo tanto, utilizamos los terciles bajos de la FMD y el NID como disfunción vascular para el cálculo de la odds ratio.