Forskere fra Salk Institute har afdækket molekylære mekanismer bag mitokondriefragmentering og genmontering, en cellulær mekanisme, der opretholder et sundt energiniveau og beskytter cellerne mod angreb. Resultaterne kan have betydning for lidelser som mitokondriel sygdom, diabetes, kræft og neurodegenerative sygdomme, der er forbundet med dysfunktionelle mitokondrier.
Når mitokondrier udsættes for skader i form af miljøstress, giftstoffer eller genetiske mutationer, skiller cellen mitokondrierne ad, fjerner de beskadigede dele og samler mitokondrierne på ny. Denne proces foregår også under normale forhold med en lav hastighed, idet en eller to af cellens 100-500 mitokondrier fragmenteres og samles igen på et hvilket som helst tidspunkt for at erstatte de beskadigede dele. Når celler oplever stress, f.eks. ved udsættelse for gift, sker der en massefragmentering.
Videnskabsfolk har længe kendt til denne bemærkelsesværdige proces, der giver mulighed for en vis grad af reparation af beskadigede celler. Men de forstod ikke, hvordan mitokondrieskaderne blev registreret, eller hvilke mekanismer der fremkaldte en massefragmentering.
Et hold under ledelse af Dr. Reuben Shaw observerede, at når celler udsættes for mitokondrieskader, sender enzymet AMPK et signal, der instruerer mitokondrierne om at bryde fra hinanden.
AMPK, der kan ses som en indikator for cellulært brændstof, aktiveres af diabetesmedicinen metformin. Motion og en begrænset kost er også kendt for at aktivere enzymet, hvilket tyder på, at disse behandlinger i det mindste delvist virker ved at fremme mitokondriernes sundhed.
Førre forskning har vist, at AMPK hjælper med at genbruge beskadigede mitokondriestykker og signalerer til cellen, hvornår den skal lave nye mitokondrier.
Med genredigeringsteknikken CRISPR til at slette det gen, der koder for AMPK, undersøgte forskerholdet dets biologiske betydning. Når de udsatte cellerne for giftstoffer eller andre former for stress, fragmenterede mitokondrierne ikke, hvilket indikerer, at AMPK direkte inducerer fragmentering.
Forskerne tændte derefter AMPK-signalering igen, og til deres overraskelse fandt de, at AMPK-signalering var nok til at få mitokondrierne til at fragmentere, selv uden forudgående skade.
“Jeg kunne ikke tro, hvor sort/hvid resultaterne var. Bare det at tænde AMPK i sig selv giver lige så meget fragmentering som en mitokondriel gift,” sagde Dr. Shaw i en pressemeddelelse.
Salk-holdet observerede, at når mitokondrierne forstyrres, falder mængden af energipakker (kaldet ATP), der flyder rundt i en celle. AMPK registrerer hurtigt denne reduktion af celleenergi og aktiverer en receptor på den ydre membran af en mitokondrion, der fortæller den, at den skal fragmentere.
Teamet fandt endvidere, at AMPK starter processen ved at virke på to områder af en mitokondriel receptor, kaldet en mitokondriel fission factor (MFF). MFF tilkalder et protein – Drp1 – der binder sig og vikler sig om mitokondriet for at bryde det fra hinanden.
Forskerne er nu interesserede i at udforske andre konsekvenser, som denne signalvej kan have. “På den ene side er AMPK kendt for at være vigtig for type 2-diabetes, immunsygdomme og kræft. På den anden side bliver mitokondriel dysfunktion i stigende grad forbundet med metaboliske sygdomme og neurodegenerative sygdomme. Vi tager nogle af de første skridt til at forbinde disse to ting, som har store sygdomsimplikationer,” konkluderede studiets medhovedforfatter, Dr. Erin Quan Toyama.
Studiet med titlen “AMP-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress” blev offentliggjort i tidsskriftet Science den 15. jan. 2016.