Investigadores del Instituto Salk han desentrañado los mecanismos moleculares que subyacen a la fragmentación y el reensamblaje de las mitocondrias, un mecanismo celular que mantiene los niveles de energía saludables y protege a las células de las agresiones. Los hallazgos podrían tener implicaciones para trastornos como la enfermedad mitocondrial, la diabetes, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas vinculadas a mitocondrias disfuncionales.
Cuando las mitocondrias sufren daños en forma de estrés ambiental, toxinas o mutaciones genéticas, la célula desmonta las mitocondrias, elimina las piezas dañadas y las vuelve a montar. Este proceso tiene lugar a un ritmo bajo también en condiciones normales, con una o dos de las 100-500 mitocondrias de la célula fragmentándose y volviéndose a ensamblar en cualquier momento para reemplazar las partes dañadas. Cuando las células experimentan estrés, como la exposición a un veneno, se produce una fragmentación masiva.
Los científicos conocen desde hace tiempo este notable proceso que permite una cierta medida de reparación a las células dañadas. Pero no entendían cómo se detectaba el daño mitocondrial ni los mecanismos que inducían un evento de fragmentación masiva.
Un equipo dirigido por el Dr. Reuben Shaw observó que cuando las células se exponen a un daño mitocondrial, la enzima AMPK envía una señal que ordena a las mitocondrias que se rompan.
La AMPK, que puede verse como un indicador de combustible celular, se activa con el fármaco para la diabetes metformina. También se sabe que el ejercicio y una dieta restringida activan la enzima, lo que indica que estas terapias funcionan, al menos en parte, promoviendo la salud mitocondrial.
Investigaciones anteriores han demostrado que la AMPK ayuda a reciclar las piezas mitocondriales dañadas, y señala a la célula cuándo debe fabricar nuevas mitocondrias.
Usando la técnica de edición de genes CRISPR para eliminar el gen que codifica la AMPK, el equipo de investigación estudió su importancia biológica. Cuando expusieron las células a toxinas u otros tipos de estrés, las mitocondrias no se fragmentaron, lo que indica que la AMPK induce directamente la fragmentación.
Los investigadores volvieron a activar la señalización de la AMPK y, para su sorpresa, descubrieron que la señalización de la AMPK era suficiente para provocar la fragmentación de las mitocondrias, incluso sin daños previos.
«No podía creer lo blancos y negros que eran los resultados. El simple hecho de activar la AMPK por sí mismo produce tanta fragmentación como un veneno mitocondrial», dijo el Dr. Shaw en un comunicado de prensa.
El equipo del Salk observó que cuando las mitocondrias se interrumpen, la cantidad de paquetes de energía (llamados ATP) que flotan alrededor de una célula disminuyen. La AMPK detecta rápidamente esta reducción de la energía celular y activa un receptor en la membrana exterior de una mitocondria que le indica que se fragmente.
El equipo descubrió además que la AMPK inicia el proceso actuando sobre dos zonas de un receptor mitocondrial, llamado factor de fisión mitocondrial (MFF). El MFF convoca a una proteína -Drp1- que se une y envuelve a la mitocondria para romperla.
Los investigadores están ahora interesados en explorar otras consecuencias que podría tener esta vía de señalización. «Por un lado, se sabe que la AMPK es importante para la diabetes de tipo 2, las enfermedades inmunológicas y el cáncer. Por otro, la disfunción mitocondrial está cada vez más relacionada con enfermedades metabólicas y neurodegenerativas. Estamos dando algunos de los primeros pasos en la conexión de estas dos cosas que tienen importantes implicaciones para la enfermedad», concluyó la coautora del estudio, la doctora Erin Quan Toyama.
El estudio, titulado «La proteína quinasa activada por AMP media la fisión mitocondrial en respuesta al estrés energético», se publicó en la revista Science el 15 de enero de 2016.