Este clásico del canon occidental -llamado «la Capilla Sixtina del arte alemán» por el megacrítico Jonathan Jones- es tan hiperviolento como una película de Quentin Tarantino, a la vez que adopta un enfoque de novela gráfica para contar la historia del sacrificio de Cristo.
El retablo fue ejecutado entre 1512 y 1516 como un encargo del Monasterio de San Antonio en Isenheim. Los monjes del monasterio atendían a los campesinos y a los parias sociales que padecían enfermedades que afectaban a la piel, especialmente la peste y la afección que en su día se conocía como el fuego de San Antonio. Hoy en día, esta afección se reconoce como una intoxicación por un hongo conocido como cornezuelo, causada por la ingesta de pan de centeno, y raramente de otros cereales, contaminado debido a un almacenamiento insalubre. La intoxicación por cornezuelo no tratada, también conocida como ergotismo, da lugar a una de estas dos afecciones: El ergotismo convulsivo y el ergotismo gangrenoso. El primero ataca el sistema nervioso y provoca convulsiones y contorsiones dolorosas de las extremidades, torsión del cuello y alucinaciones vívidas. El segundo restringe el flujo sanguíneo a los brazos y las piernas, provocando infecciones que se pudren y propagan sin necesidad de amputación. Los experimentos realizados por un científico suizo en la década de 1930 para encontrar una aplicación médica para el cornezuelo condujeron a la primera forma sintetizada de LSD.
Los monjes de Isenheim proporcionaban cuidados paliativos a los pacientes con ergotismo. Es decir, ofrecían bálsamos antiinflamatorios, pan sin cornezuelo y dosis saludables de una bebida llamada saint vinage. Esta última cura era una mezcla sagrada de hierbas selectas y reliquias de San Antonio empapadas en un vino fortificado. La misión médica del monasterio se tradujo en una saludable cuenta bancaria que los monjes utilizaron en parte para adquirir muchas obras de arte maravillosas. La colección se convirtió en un peligro para el monasterio en años posteriores. El retablo de Isenheim fue retirado del monasterio, junto con muchos otros tesoros, con el estallido de la Revolución en 1792. Se trasladó a una sucursal local de la biblioteca nacional francesa para preservarlo de los saqueadores anárquicos. En la actualidad, el retablo se exhibe en el Museo Unterlinden de Colmar.
Las imágenes y figuras del retablo muestran la misión de los monjes y ayudan en sus esfuerzos hipocráticos. El retablo está organizado como un políptico, lo que significa que hay al menos tres paneles pintados y con bisagras que se abren y revelan otro panel pintado debajo. Los paneles y las alas están pintados por Matthias Grünewald, mientras que el escultor Nicalus de Haguenau proporcionó las figuras de madera que se exhiben en el corazón de la obra.
El políptico cerrado muestra la famosa vista de un Cristo horrible, gangrenado y con aspecto de cadáver que sufre en la cruz, con una Madre María devastada, María Magdalena y el apóstol Juan a un lado y un Juan Bautista de aspecto algo descarado al otro. Sobre la cabeza del Bautista hay una inscripción dorada que se traduce como «Él debe aumentar, pero yo debo disminuir», lo que es un guiño obvio al espectador de que el Cristo cubierto de llagas es definitivamente el Dios que esperamos que resucite y venza a la muerte. También está el adorable cordero de la Eucaristía a los pies de Cristo, repleto de un chorro caricaturesco de la Sagrada Sangre que sale del pecho del cordero y va a parar a una copa, visualizando aún más el aspecto sacrificial de la Pasión y recordando al espectador su propia salvación. Debajo de los paneles hay una escena del entierro de Cristo y, a ambos lados, unas alas que representan el martirio de San Sebastián y San Antonio acosado y/o tentado por un monstruo. Ambos santos eran conocidos como sanadores. Aunque la conexión con San Antonio es obvia en este punto, San Sebastián era el gran intercesor en el cielo para cualquier persona que sufriera la peste.
La Crucifixión de Grünewald se abría en las fiestas que celebraban a la Virgen María para revelar los paneles y las alas que había debajo. La sección central del políptico revela un ala izquierda y un panel central que cuentan la historia de María. El ala representa la Anunciación, cuando la Virgen es informada de que dará a luz al Hijo de Dios. El panel sigue con una sinfonía de ángeles que celebran el nacimiento de Jesús, envuelto en los brazos de María. A la derecha, Jesús sale del sepulcro para traer la salvación al mundo.
Si tuvieran mucha suerte, los peregrinos y los enfermos de ergotismo podrían ver este panel central abierto para ver la escena final. El panel central final está adornado con esculturas de Nicalus. San Antonio está sentado en la gloria en el centro de la escultura, flanqueado a ambos lados por pequeñas figuras que ofrecen ofrendas. San Agustín y San Jerónimo están a la izquierda y a la derecha, respectivamente. Se trata de dos de los cuatro grandes teólogos reconocidos de la Iglesia primitiva. Debajo de las esculturas centrales hay representaciones de Cristo y de los Doce Apóstoles que confieren al retablo una gran autoridad espiritual. Los paneles finales de la izquierda y la derecha son ambos de Grünewald. El de la izquierda muestra un encuentro entre San Antonio y el asceta San Pablo Ermitaño. A sus pies, ya que son tan sabios y todo, crecen las hierbas que se usan en la vinificación de los santos. A la derecha, San Antonio es tentado a renegar de Dios por una serie de monstruos inspirados en el Bosco que le desgarran miembro a miembro. Uno de los monstruos holgazanea en la esquina inferior izquierda del ala, dejando al descubierto un vientre distendido y unos brazos y piernas desnudos cubiertos de lesiones que imitan el ergotismo gangrenoso. Es posible que el demonio perezoso fuera utilizado como una especie de herramienta de diagnóstico por los monjes novatos o inseguros que intentaban ayudar a los nuevos pacientes.
El Retablo de Isenheim ha servido de inspiración a numerosos pensadores y artistas canonizados. El filósofo Elias Canetti intentó una vez quedarse en el Unterlinden más allá de la hora de cierre, escribiendo en unas memorias que «deseaba la invisibilidad para poder pasar la noche allí». El retablo desempeñó un papel importante a la hora de incitar al compositor Paul Hindemith a crear su ópera sobre Grünewald. Pablo Picasso incluso se inspiró en él, creando toda una serie de composiciones a lápiz y tinta que se inspiran en la Crucifixión.